Bereits in den 1990er-Jahren zeigte Vogelstein, dass die Onkogenese häufig durch eine initiale „Treibermutation“ ausgelöst wird, gefolgt von der Akkumulation weiterer genetischer Alterationen im Verlauf der Tumorprogression. Sowohl beim Nävus als auch beim Melanom ist BRAF-V600E oft diese Treibermutation, während zusätzliche „second hits“ das Progressionsrisiko zum Melanom bestimmen. Die 5. Auflage der WHO-Klassifikation der Hauttumoren führt den Begriff der Melanozytome (MZ) ein. Zu den in diesem Beitrag behandelten MZ zählen WNT-aktivierte, tief penetrierende/plexiforme Melanozytome (DPN), pigmentierte epitheloide Melanozytome (PEM), BAP1-inaktivierte Melanozytome (BIM) sowie MITF-Signalweg-aktivierte melanozytäre Tumoren. Allen MZ gemeinsam ist eine intermediäre Biologie zwischen benignen Nävi und Melanomen mit geringem Progressionsrisiko, eine charakteristische Histopathologie sowie ein definierter molekularer Hintergrund. Dieser umfasst häufig eine BRAF-V600E- oder MAP2K1-Mutation sowie einen „second hit“ mit Aktivierung eines weiteren Signalwegs. MZ werden der Gruppe 2 der Risikostratifizierung melanozytärer Neoplasien zugeordnet und sollten vollständig exzidiert werden. Die Abgrenzung zum Melanom kann teilweise schwierig sein. In solchen Fällen kann ein Sicherheitsabstand von bis zu 1 cm empfohlen werden. Bei Borderlineläsionen hinsichtlich der Dignität sind molekulare Zusatzuntersuchungen, z. B. mittels Next-Generation Sequencing, oft hilfreich. Hinweisend auf ein Melanom sind die homozygote p16-Deletion, die TERT-Promotormutation oder mehr als 6 chromosomale Kopienzahlveränderungen.
Histopathological assessment of melanocytic proliferations remains the gold standard for their correct classification. The most recent 5th edition of the World Health Organization (WHO) classification of melanocytic tumours incorporates cumulative sun damage and, in particular, molecular genetic changes to achieve this task, and recognizes nine different genetic pathways leading to melanoma development. Melanoma is therefore not a single disease genetically, but rather represents nine different well-defined clinicopathological entities that differ in terms of biological behaviour and their response to various treatment modalities. In this article, genetic pathways in the development of cutaneous melanoma are reviewed, and practical recommendations for pathologists with regards to molecular testing are provided.
BACKGROUND:The incidence of melanoma is increasing, accounting for the majority of deaths related to skin cancer. The TNM classification has served as the foundation for staging and treatment decisions for decades. OBJECTIVES:This review critically analyzes the historical development of the TNM classification of melanoma and systematically outlines its limitations in the context of current molecular pathological findings. MATERIALS AND METHODS:A narrative literature review was conducted considering AJCC editions 1-8 and current studies on prognostic biomarkers, gene expression profiles, and circulating tumor DNA. RESULTS:The TNM classification shows significant limitations: some stage III patients have a more favorable prognosis than stage II patients, biologically distinct melanoma subtypes are not adequately considered, and immunological parameters and mitotic rate are absent from the current edition. Gene expression profiling and circulating tumor DNA analyses enable more precise risk stratification than purely clinicopathological parameters. CONCLUSIONS:Integration of molecular and immunological biomarkers into future classification systems is necessary to enable individualized therapeutic decision-making.
Das Melanom zeigt eine steigende Inzidenz und ist für den Großteil der hautkrebsassoziierten Mortalität verantwortlich. Die TNM-Klassifikation ist seit Jahrzehnten die Grundlage der Stadieneinteilung und der daraus abgeleiteten Therapieentscheidungen. Die Arbeit beinhaltet eine kritische Analyse der historischen Entwicklung der TNM-Klassifikation des Melanoms sowie die systematische Darstellung ihrer Limitationen im Kontext aktueller molekularpathologischer Erkenntnisse. Es erfolgte eine narrative Literaturübersicht unter Berücksichtigung der AJCC-Editionen 1 bis 8 sowie aktueller Studien zu prognostischen Biomarkern, Genexpressionsprofilen und zirkulierender Tumor-DNA. Die TNM-Klassifikation weist erhebliche Limitationen auf: Stadium-III-Patienten zeigen teils eine günstigere Prognose als Stadium-II-Patienten, biologisch distinkte Melanomsubtypen werden nicht adäquat berücksichtigt, immunologische Parameter und die Mitoserate fehlen in der aktuellen Auflage. Genexpressionstests und zirkulierende Tumor-DNA-Analysen ermöglichen eine präzisere Risikostratifizierung als rein klinisch-pathologische Parameter. Eine Integration molekularer und immunologischer Biomarker in zukünftige Klassifikationssysteme ist notwendig, um eine individualisierte Therapiesteuerung zu ermöglichen.
