Traitement Des Mélanomes Mutés C-Kit Par Inhibiteur De Tyrosine Kinase

Le gène c-kit est muté dans moins de 1 % des mélanomes mais dans environ 10 % des muqueux, des acrolentigineux (ALM) et de ceux survenant sur peau chroniquement exposée au soleil. L’imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant c-kit et le nilotinib donnent des taux de réponse entre 16 et 35 % sur les mélanomes métastatiques mutés c-kit mais il existe peu d’étude en vie réelle. Étude rétrospective monocentrique incluant tous les patients suivis dans notre centre pour un mélanome métastatique muté c-kit entre 2009 et 2015. Les données concernant les patients (âge, sexe, ecog), le type anatomo-clinique du mélanome (ALM, muqueux, SSM ou nodulaire) et le traitement (efficacité, tolérance) étaient recherchées dans les dossiers informatisés. 18/1224 des mélanomes génotypés dans notre centre entre mars 2009 et avril 2015 avaient une mutation de c-kit (exon 11 n = 3, exon 13 n = 3, exon 17 n = 2). Huit patients étaient traités par ITK pour un mélanome de stade IV dont n = 2 avec localisations cérébrales. Les caractéristiques du primitif étaient : muqueux n = 5, 1 ALM n = 1, SSM n = 1, et mélanome inclassable n = 1. Comme décrit dans le tableau, l’imatinib était utilisé chez 6/8 en première ligne, le nilotinib chez un patient et le dasatinib chez un patient avec une mutation de l’exon 17 connue pour sa résistance in vitro à l’imatinib. Trois patients ont été traités successivement par 2 molécules. Quatre ont eu un bénéfice, (exons mutés 11 ou 13) : 1 réponse partielle maintenue à 6 mois, 2 réponses dissociées de courte durée (progression à 4 mois), 1 stabilisation. Quatre patients ont eu une progression (rapide en moins de 3 mois n = 3 et lente n = 1). Les effets indésirables sévères rapportés étaient : 1 neutropénie de grade 4 (imatinib), une hépatite aiguë compliquée d’insuffisance hépatocellulaire (imatinib), une diarrhée de grade 3 (imatinib) et 3 œdèmes sévères. Notre taux de réponse semble moins important que dans les essais de phase II, un seul patient étant répondeur selon les critères RECIST, néanmoins la moitié des patients ont été considérés comme ayant eu un bénéfice thérapeutique et traités entre 4 et 5 mois. Le bénéfice n’est observé qu’en cas de mutation des exons 11 ou 13. Notons 2 réponses à une deuxième ligne d’ITK mais de courte durée (inférieure ou égale 6 mois). Enfin la tolérance est médiocre. Les ITK chez les patients avec mélanome avancé muté c-kit peuvent contrôler la maladie, en règle de moins de 6 mois, seulement en cas de mutation des exons 11 ou 13 et au prix d’une tolérance souvent médiocre. Leur utilisation s’inscrit plutôt en seconde ligne, en échec de l’immunothérapie par inhibiteurs de PD1 ou de CTLA4.