O32 Absence d’effet direct de l’AMPK sur la production hépatique de glucose

Introduction L’AMPK participe a la regulation du metabolisme energetique en reponse a divers signaux metaboliques et hormonaux. En particuliers, l’AMPK inhibe la production hepatique de glucose. Ces proprietes conferent a l’AMPK un role de cible pharmacologique dans le traitement du diabete de type 2. Ainsi, il a ete suggere que la metformine ameliore l’hyperglycemie chez des diabetiques en inhibant la gluconeogenese hepatique via l’activation de l’AMPK. Cependant, nous avons montre recemment que la metformine est capable d’inhiber la production de glucose en absence de l’AMPK. Ces resultats inattendus nous ont conduit a reevaluer le role de l’AMPK dans la regulation de la gluconeogenese hepatique. Afin d’etudier precisement le role de l’AMPK dans le controle de la production hepatique de glucose, nous avons utilise des souris deletees des genes AMPK α1 et α2 (KO) dans le foie et realiser des cultures primaires d’hepatocytes traitees avec le compose A-769662, un nouvel activateur direct de l’AMPK. Resultats La deletion de l’AMPK dans le foie n’a pas d’effet sur la glycemie chez des souris a l’etat nourri ou a jeun. De meme, dans des hepatocytes depourvus d’AMPK, la production de glucose basale ou stimulee par l’AMPc est comparable au controle. L’addition d’AICAR, un activateur de l’AMPK, dans le milieu de culture entraine une inhibition de la production de glucose et de l’expression des genes de la gluconeogenese ainsi bien dans les hepatocytes sauvages que KO. Ces resultats suggerent que les effets de l’AICAR sur la gluconeogenese sont independants de l’AMPK. Contrairement a l’AICAR et a la metformine, le compose A-769662 est un activateur direct de l’AMPK. Cette molecule active l’AMPK en interagissant directement avec le complexe αβγ de l’AMPK. L’addition de A-769662 dans le milieu de culture d’hepatocytes controles entraine une activation de l’AMPK et la phosphorylation de l’acetyl-CoA carboxylase (ACC), une cible de l’AMPK. En absence d’AMPK ou de LKB1, la phosphorylation de l’ACC est abolie. De maniere etonnante, malgre l’activation de l’AMPK, l’A-769662 ne modifie ni la production de glucose, ni l’expression des genes de la gluconeogenese. Conclusion Nos resultats montrent que l’invalidation et l’activation specifique de l’AMPK dans le foie n’ont pas de consequence sur la regulation de la gluconeogenese. Nous proposons que les effets benefiques de l’activation de l’AMPK sur la glycemie chez des diabetiques de type 2 impliquent un mecanisme indirect.