Neue Aspekte der Regulation des Lipidmetabolismus während der Entstehung von NAFDL

In der westlichen Uberflussgesellschaft, die haufig von falschen Ernahrungsgewohnheiten und mangelnder Bewegung gepragt ist, tritt die nicht alkoholinduzierte Fettlebererkrankung (NAFLD) immer haufiger als Diagnose in den Patientenakten auf, wobei deren Entstehung noch nicht im Detail charakterisiert ist. Sie betrifft in verschiedenen Schweregraden schatzungsweise 30% der Bevolkerung, wobei das initiale Stadium der geringgradigen Steatose noch reversibel ist und als benigne angesehen wird. Allgemein wird die Dysbalance zwischen Kalorienzufuhr und -Verbrauch, die zu einer positiven Energiebilanz fuhrt, als die entscheidende Ursache fur die Entstehung der NAFLD betrachtet. Jedoch ist bisher wenig uber die konkreten molekularen Mechanismen bekannt, wobei auch der genaue Einfluss von nutritiven Faktoren, und deren Auswirkung auf den gesamten Lebermetabolismus weiterer Charakterisierung bedurfen. Mit diesem Ziel vor Augen, wurde innerhalb des Virtuelle Leber Netzwerks eine Studie gestartet, die am murinen Model durch eine hyperkalorische (fettreiche) Diat die Entstehung einer reversiblen Lebersteatose gleichzeitig auf Transkriptom-, Proteom-, Metabolom- und vor allem Lipidom-Ebene charakterisieren soll. Besonders und neuartig im Vergleich zu bisher bekannten Studien ist, dass die o.g. Untersuchungen unter dem Aspekt der circadianen Regulation des Lebermetabolismus vergleichend fur beide Geschlechter vorgenommen wurden. Zu diesem Zwecke wurde C57BL/6-N Mausen beider Geschlechter uber einen Zeitraum von 4 bzw. 10 Wochen eine sog. Hochfett-Diat (HFD) mit einem Rohfettanteil von ca. 42% verabreicht. Die Kontrolldiat (KD) enthielt dagegen einen Rohfettanteil von ca. 6%. Nach Beendigung der entsprechenden Diat-Periode wurden die murinen Hepatozyten zu zwei verschieden Tageszeitpunkten (zeitgeber time ZT3 und ZT15) isoliert und der Analyse hinsichtlich der o.g. Parameter unterzogen. Die hier prasentierten Daten befassen sich v.a. mit den Ergebnissen auf der Ebene des Lipidoms, die mittels Q ExactiveTM Massenspektrometrie gewonnen wurden. Wahrend die tageszeitlichen Unterschiede im Lipidgehalt bei der KD kaum Unterschiede zwischen den Geschlechtern zeigten, wurden nach Gabe der HFD fur 4 Wochen deutliche geschlechter-spezifische Unterschiede in der circadianen Lipideinlagerung festgestellt. Insbesondere die Diat-abhangige Zunahme der Triglyceride und Cholesterinester zeigte eine ausgepragte, signifikante Tagesrhythmik, die bei Mannchen invers zu der bei Weibchen verlief. Nach 10 Wochen HFD veranderte sich dieses Muster bei Weibchen nur leicht quantitativ, wahrend bei den Mannchen eine Umkehrung, d. h. Angleichung des Rhythmus an den der Weibchen erfolgte. Durch Analyse der parallel erhobenen zusatzlichen Omics-Daten wird derzeit untersucht, ob dieses Phanomen als Folge einer fortscheitenden „Femininisierung“ der Mannchen unter dem Einfluss der HFD gedeutet werden kann. Unter der gleichzeitigen Berucksichtigung der Bedeutung des Geschlechts und eines intakten circadianen Rhythmusu0027 fur die Homoostase des Leber-Lipidmetabolismus befahigen die in dieser Studie erlangten Erkenntnisse zu neuen Denkanstosen bezuglich der Entstehung von NAFLD und einer moglichen Progression zu risikoreicheren Erkrankungsformen. Korrespondierender Autor: Arnold, Katrin E-Mail:Katrin.Arnold@medizin.uni-leipzig.de