Ouverture De La Barrière Hémato-Encéphalique Par Un Dispositif Ultrasonore Implantable : Résultats Pré-Cliniques Sur Primates Et Résultats Préliminaires De L’essai Clinique SonoCloud De Phase I/Iia

La barrière hémato-encéphalique (BHE) constitue une des limites de l’efficacité des chimiothérapies cérébrales. Depuis peu, nous savons que les ultrasons focalisés, associés à un agent de contraste ultrasonore, peuvent ouvrir la BHE de façon réversible. Afin de s’affranchir de l’absorption et de la diffraction des ondes par le crâne, nous avons développé un dispositif ultrasonore implantable au sein d’un trou de trépan habituel de 12 mm et IRM compatible. Nos précédents résultats montrent que la BHE peut être ainsi ouverte avec une augmentation de 200 % de la biodisponibilité intracérébrale de chimiothérapies (RAP 2011 et 2012). Nous rapportons ici les résultats de sécurité à long terme chez le primate ainsi que les premiers résultats de l’essai clinique SonoCloud de phase 1/2a. Le dispositif ultrasonore est implanté sous anesthésie locale ou en fin d’exérèse tumorale sous anesthésie générale. Avant chaque cure de chimiothérapie, une connexion transdermique permet d’activer pendant deux minutes l’émission d’ondes ultrasonores non focalisées à 1 MHz de façon conjointe à l’injection intraveineuse de 3,9 mL de SonoVue. L’ouverture de la BHE est ensuite quantifiée par IRM de perfusion (Ktrans) et visualisée par IRM T1 Gado. Chez 4 babouins, une ouverture de la BHE a été réalisée tous les 15 jours pendant 3 mois. Les effets ont été étudiés de façon multimodale par IRM, PET, EEG, PES, étude comportementale, et histologique. Deux premiers patients avec glioblastome en récidive ont été implantés en juillet 2014, et ont reçu leur cure habituelle de carboplatine immédiatement après l’émission des ultrasons. Chez les babouins, l’IRM post-ultrasons montre une prise de contraste persistante pendant 4 à 6 heures, témoin de l’ouverture transitoire de la BHE. Les PET scan n’ont montré aucune modification du métabolisme cérébral. Aucune anomalie électrophysiologique n’a été retrouvée. Le comportement des animaux était normal, et aucune anomalie n’a été retrouvée sur les analyses anatomo-pathologiques malgré les ouvertures de la BHE répétées 7 fois. Chez les patients, aucune anomalie clinique (ex : douleur, épilepsie,…), ni radiologique (ex : pétéchie, œdème majoré,…) n’est survenue. L’émission d’ultrasons non focalisés de contact permet une ouverture de la BHE sans effet secondaire aigu ou chronique chez le primate. La tolérance chez les patients mérite d’être confirmée après escalade de doses (puissances ultrasonores) dans l’essai clinique en cours.