Un nouveau gène de prédisposition au mélanome situé sur le locus 1p36

Introduction Le melanome (MM) est une tumeur de pronostic redoutable en cas de diagnostic tardif, son incidence double environ tous les 10 ans dans les pays occidentaux. Il existe des facteurs de risques cliniques, environnementaux et genetiques. Les facteurs genetiques restant en majorite inconnus, nous avons realise deux series d’exomes chez des patients a haut risque de MM afin d’expliquer d’heritabilite manquante dans le MM. Materiel et methodes Une premiere serie de sequencage d’exomes (Agilent V5, profondeur moyenne de 50X) a ete realisee sur l’ADN constitutionnel de 32 patients atteints de MM : (i) 13 MM familiaux (ii) 6 MM multiples sporadiques. Une etude de replication a ete ensuite realisee sur une serie d’exomes de 28 patients (11 MM familiaux et 8 MM multiples) et nous n’avons retenu que les genes mutes dans les 2 series. Le filtrage des variants, realise sur la plateforme Polyweb a porte en priorite sur les variants non-sens, decalant le cadre de lecture, d’epissage et non-synonymes dont la frequence allelique etait inferieure a 1 %. Une etude de replication des genes selectionnes a ete conduite chez 536 patients atteints de MM (346 MMs familiaux et 190 MMs multiples) et 767 controles caucasiens. L’analyse statistique comparait le nombre de variant present dans les 2 groupes. Resultats Les deux series d’exomes ont permis l’identification de deux variants sur le gene APITD1  : une mutation frameshift (p.Gln142Pro.fs*29) segregeant dans une famille et un variant rare faux sens (p.E137 K) present chez 3 patients atteints de MM. Le sequencage de l’ensemble du gene APITD1  montrait la presence de 2 mutations frameshifts chez 5 patients, et deux variants faux sens, p.E137 K present chez 9 patients (6 familiaux et 3 multiples) et 3 controles, et p.R87 M present chez 2 patients. Les variants tronquants d’ APITD1  etaient fortement associes au risque de MM (OR 20,14 [3,48–149,78]), de meme les variants faux sens (OR 4,22 [1,98–8,90]). Une perte d’heterozygotie d’APITD1  avec deletion d’un allele a ete constatee chez un patient portant le variant faux sens (p.E317 K). Discussion Le gene APITD1 ( apoptosis-inducing , TAF9-like domain 1 ) est localise en 1p36.22, locus identifie comme associe a la predisposition au MM. La proteine APITD1 est liee physiquement au complexe de Fanconi (Fa core) implique dans la reparation des dommages de l’ADN et le maintien de l’integrite du genome. Elle intervient egalement dans l’assemblage du kinetochore, la progression mitotique et la segregation des chromosomes. APITD1 est connue aussi pour son role de suppresseur de tumeur dans les neuroblastomes ou elle est exprimee a des niveaux tres faibles. Conclusion Ce travail nous a permis de demontrer qu’ APITD1  est un nouveau gene de predisposition au melanome, des etudes de replications dans d’autres populations sont en cours de realisation, ainsi que des etudes fonctionnelles.