Lösung Des Problems Mangelnder Oraler Verfügbarkeit Cyclischer Hexapeptide: Entwicklung Eines Selektiven, Oral Verfügbaren Liganden Für Das Integrin Αvβ3

AbstractEin systematischer Ansatz für die Entwicklung oral verfügbarer wie auch biologisch aktiver, cyclischer, N‐methylierter Hexapeptide als hoch affine Liganden für das Integrin αvβ3 beruht auf zwei Konzepten: a) Screening systematisch entwickelter Peptidbibliotheken mit räumlicher Diversität und b) Maskierung der Peptidladung mithilfe lipophiler Schutzgruppen. Die Schlüsselschritte dieser Methode sind 1) Erstellung einer kombinatorischen Bibliothek N‐methylierter Analoga des Stammpeptids cyclo(d‐Ala‐Ala5); 2) Auswahl der cyclischen Peptide mit der höchsten intestinalen Permeabilität; 3) Design von Unterbibliotheken mit der biologisch aktiven RGD‐Sequenz in allen möglichen Positionen; 4) Auswahl der besten Liganden für RGD‐erkennende Integrinsubtypen; 5) Optimierung der Affinität und Selektivität durch zusätzliche Ala‐zu‐Xaa‐Substitutionen; 6) Schützen der geladenen funktionalen Seitengruppen nach dem Prodrug‐Konzept zur Wiederherstellung der intestinalen und oralen Permeabilität; 7) Nachweis der biologischen Aktivität in Mäusen nach oraler Gabe.