Ein antibakterielles β-Lacton bekämpft Mycobacterium tuberculosis durch Infiltration der Mykolsäurebiosynthese

Eine der größten Herausforderungen für die Behandlung von Infektionen mit Mykobakterium tuberculosis ist Resistenzverbreitung. Des Weiteren ist die Aktivität vieler Wirkstoffe durch die limitierte Durchlässigkeit der Mykomembran eingeschränkt. Etablierte Antibiotika setzen daher auf die Lahmlegung der Mykomembranbiosynthese und führen zu einem schnellen Sterben der Zellen. Dieser Wirkmechanismus lieferte die Motivation, β‐Lactone als mögliche Mykolsäuremimetika einzusetzen und so Serinhydrolasen, die in den Biosyntheseweg involviert sind, zu inhibieren. Tests an einer Sammlung von β‐Lactonen brachten eine Verbindung hervor, die vielversprechende mykobakterielle und bakteriolytische Wirkung zeigte. Chemische Proteomanalysen mithilfe einer alkinhaltigen Sonde ließen auf die Serinhydrolasen Pks13 und Ag85 als Hauptziele schließen. Durch Enzymstudien und eine neuartige Methode zur 13 C‐Markierung von Metaboliten wurde gezeigt, dass beide Enzyme durch das β‐Lacton funktionell inhibiert wurden. In Kombination mit Antibiotika konnte zudem eine mehr als 100‐fach gesteigerte antibakterielle Aktivität gezeigt werden, was ein therapeutisches Potenzial für die Inhibition der Mykomembranbiosynthese birgt.