Vacuolisation intramyélinique comme principale anomalie de la substance blanche dans un modèle murin préclinique de CADASIL

Introduction Les lesions de la substance blanche (SB) sont une manifestation majeure et precoce des maladies des petits vaisseaux cerebraux (SVD) [1] . Leurs caracteristiques aux stades initiaux de la maladie demeurent inconnues. Objectifs Caracteriser les lesions de la SB cerebrale dans un modele murin de cerebral autosomal dominant arteriolopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL), une forme paradigmatique de SVD. Methodes Les souris sur-exprimant la proteine Notch3 avec la mutation R169C (TgNotch3 R169C ) reproduisent les stades precliniques de la maladie CADASIL et developpent des lesions de la SB en vieillissant. Nous avons analyse la SB des souris TgNotch3 R169C et de souris controles, âgees de 6, 12 et 20 mois, en microscopie electronique et en immunohistochimie (epifluorescence et microscopie confocale) a l’aide d’anticorps reconnaissant la myeline (normale et degradee/decompactee), les axones et la microglie (quiescente et activee). Resultats Au total, 76,8 ± 5,7 % des lesions de la SB observees chez les TgNotch3 R169C etaient des vacuoles, localisees dans leur majorite (83,4 ± 3 %) a l’interieur d’une gaine de myeline. Il n’etait pas observe d’œdeme interstitiel. Cette vacuolisation etait associee a une degradation/decompaction quantifiable de la myeline, progressive dans le temps. Un axone morphologiquement normal etait visible dans plus de la moitie des lesions myeliniques. Une minorite de lesions etaient contactees ou internalisees par des cellules microgliales. Discussion Le type de lesions observe dans les TgNotch3 R169C , un œdeme intramyelinique, a ete observe principalement dans des modeles d’alteration de l’homeostasie des ions et de l’eau, mais ressemblent egalement aux lesions de la myeline associees a l’âge [2] , [3] . De plus, nos resultats suggerent que la degenerescence axonale apparait secondairement aux alterations de la myeline. Conclusion Une vacuolisation intramyelinique est la lesion de la SB predominante dans un modele murin preclinique de la maladie CADASIL. Cette observation suggere des mecanismes physiopathologiques nouveaux.