2型糖尿病引起的疲劳与骨骼肌5-羟色胺降解的相关性研究

疲劳是2型糖尿病(T2DM)常见的并发症.本文研究了T2DM性疲劳与骨骼肌5-羟色胺(5-HT)系统的关系.动物实验用高脂饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素建立小鼠T2DM模型,用5-HT2A受体(5-HT2AR)拮抗剂盐酸沙格雷酯(SH)及5-HT合成抑制剂卡比多巴(CDP)分别或联合给药治疗.细胞实验用D-葡萄糖、棕榈酸或5-HT刺激C2C12细胞.用SH、CDP或单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂氯吉兰分别抑制5-HT2AR、5-HT合成及5-HT降解.本文中动物福利和实验过程均遵循中国药科大学动物伦理委员会的规定.结果表明,小鼠骨骼肌及C2C12细胞均存在5-HT2AR、5-HT合成酶及MAO-A表达.T2DM以及棕榈酸、D-葡萄糖刺激C2C12细胞时,它们的表达明显上调,且棕榈酸是比D-葡萄糖更敏感的刺激它们表达的因子.转棒实验及生化指标检测均表明,T2DM性疲劳起因于骨骼肌5-HT2AR、5-HT合成及5-HT降解的增加.5-HT2AR通过介导MAO-A表达、5-HT合成,间接调控5-HT降解.而MAO-A通过介导5-HT降解,调控细胞炎症、线粒体的ROS产生及膜电位去极化,还抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1(PGC-1)、肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)及ATP合成酶6(ATP6)表达,从而抑制线粒体功能,如脂肪酸β氧化和ATP合成.用SH和CDP可有效地治疗T2DM性疲劳,同时也可降血糖和血脂,且联合给药有明显的协同效应.