新型靶向HER3抗体偶联药物的抗肿瘤活性研究

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(HER3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子.近期研究发现,HER3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2,ERBB2)疗法的获得性耐药密切相关;但利用靶向HER3的中和抗体治疗肿瘤的效果并不理想,这很可能是由于靶向HER3的中和抗体并不能完全阻断异源二聚体形成.抗体-化学药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)可通过抗体特异性结合靶细胞,从而定向发挥高细胞毒性化学药物对癌细胞高度杀伤的效果,已被广泛应用于临床治疗中.本研究通过计算机辅助分子模拟技术对HER3与前期获得的抗体LmAb3的复合物结构进行模拟优化,利用距离几何学、计算机图形学技术预测了 LmAb3中参与抗原结合的关键位点,利用点突变技术获得了新型抗HER3高亲和力抗体FD001.亲和力测定结果显示,FD001、LmAb3与HER3结合的解离常数KD值分别为1.48E-11与2.46E-10,表明FD001具有更强的靶向结合HER3的能力.通过赖氨酸偶联技术将FD001与美登素(DM1)偶联获得抗体药物偶联物FD001-DM1.细胞实验结果显示,FD001-DM1能够有效抑制HER3阳性HT-29结肠癌细胞增殖,半数有效浓度(median effective concentration,EC50)为32.23 nmol·L-1.利用建立的小鼠肿瘤模型进行抗肿瘤活性评价,实验结果显示FD001-DM1治疗组肿瘤体积约为对照组的25％,且组内小鼠体重无明显下降,FD001-DM1具有良好的体内外抗肿瘤活性及安全性.本研究为探寻基于HER3的新型ADCs药物提供了有效的帮助.本研究中的小鼠按照国际实验室动物护理和使用准则进行使用和治疗,并得到了军事医学研究院军事认知与脑科学研究所动物伦理委员会的批准.