中药配伍雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的安全性系统评价及其增效减毒网络调控机制

目的:系统评价中药配伍雷公藤多苷(甙)片/雷公藤片(TWPT/TWT)治疗类风湿关节炎(RA)的安全性,并初步探索常用配伍方案增效减毒的网络调控机制.方法:检索中文数据库(中国知网、万方数据库、维普数据库)和英文数据库(PubMed、Cochrane Library、EMbase)自建库至2021年7月TWPT/TWT治疗RA出现相关不良反应的研究,应用风险评价工具对研究进行质量评价,提取数据并采用Stata 15.0软件进行分析.进一步,运用中药整合药理学网络计算平台2.0(TCMIP v2.0,),构建"药物靶标-效毒症状基因"相互作用网络,探析雷公藤常用配伍方案增效减毒的分子机制.结果:共检索到2 132篇文献,最终纳入包含中药配伍TWPT/TWT治疗RA的临床研究文献18篇.系统评价结果显示,TWPT/TWT治疗RA的不良反应主要表现为消化系统、血液系统、生殖系统病变,其中以消化系统损害的发生率最高,而中药配伍可以有效改善TWPT/TWT所导致的不良反应[RR(95％CI)=0.45(0.30,0.66),P＜0.01].进而,亚组分析结果显示,RA患者的年龄、病程、配伍用药方案、用药剂量和疗程均会影响TWPT/TWT不良反应的发生.临床研究结果提示,白芍总苷(TGP)配伍TWPT/TWT应用最为广泛,且TGP减轻TWPT/TWT肝毒性的作用较其他中药更为显著,因此,本研究以该配伍方案为范例,进一步探索其缓解RA的"效-毒"关联机制."药物靶标-效毒症状基因"相互作用网络挖掘结果显示,TGP-TWPT/TWT配伍的核心网络靶标主要通过调节机体免疫应答、减轻炎症反应、矫正代谢紊乱和改善细胞功能,来实现增效减毒作用.其中,参与"免疫-炎症"功能模块的白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)是两药配伍增效和减毒的共同靶点;"机体代谢"功能模块中的内源性留醇、胆汁酸和胆汁盐、胰岛素分泌等代谢途径与TWPT/TWT致肝毒和TGP减肝毒机制密切相关;而细胞功能调节通路,如干细胞因子(SCF)/酪氨酸激酶受体(KIT)信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路等,则共同参与了TWPT/TWT缓解RA和致肝毒的作用机制.结论:临床采用合适的中药配伍TWPT/TWT治疗RA可有效增加其风湿病情改善作用且减轻其不良反应,其中,TGP-TWPT/TWT配伍方案的减毒作用最为显著.进一步的生物网络挖掘结果表明,TGP-TWPT/TWT配伍的减毒机制可能与两药靶标对白细胞介素信号通路和胆汁酸代谢途径的调节相关,二者配伍的协同增效机制可能通过作用于白细胞介素信号通路及细胞功能调节通路而实现.