Bmpr2 R491W点突变致大鼠自发肺动脉高压

目的 Bmpr2是最主要的肺动脉高压致病基因.既往研究多用基因敲除或截断型突变构建Bmpr2动物模型,缺少Bmpr2错义突变的在体动物研究.方法 本研究利用CRISPR/Cas9技术单碱基编辑大鼠Bmpr2基因组区域,定点敲入肺动脉高压患者热点突变c.C1471T,构建Bmpr2 p.R491W突变型大鼠.在突变型大鼠2、3、4月龄时通过超声、右心导管以及病理实验检测大鼠表型.结果 经过12代培育,15％的Bmpr2+R491W突变型大鼠子代在3月龄时自发产生肺动脉高压.与同窝未发生肺动脉高压突变型大鼠相比,发病大鼠的肺动脉平均压显著升高[(17.8±1.2)mmHg vs.(37.7±8.5)mmHg,P＜0.001],右心前壁厚度增加 1 倍[(0.8±0.1)mm vs.(1.6±0.3)mm,P＜0.001],右室流出道增宽 1.26 倍[(3.0±0.4)mm vs.(6.8±0.1)mm,P＜0.001].病理检测显示,发病大鼠的肺血管明显重构,肺小血管肌化程度更高.结论 15％的Bmpr2+/R491W突变型大鼠在3月龄时自发产生肺动脉高压,突变外显率和病理表型与患者接近,较好地模拟了遗传性肺动脉高压患者发病特征,为BMPR2突变致病的机制研究提供了重要动物模型.