Histone déméthylase KDM1A et régulation épigénétique des fonctions du pancréas endocrine chez le rat

Dans l’hyperplasie bilatérale des surrénales GIP-dépendante, l’expression ectopique du récepteur du GIP (GIPR) est due à la perte fonctionnelle de l’histone déméthylase KDM1A dans les lésions surrénaliennes. Dans les cellules β et α du pancréas endocrine, GIPR est exprimé physiologiquement, et l’inhibition pharmacologique de KDM1A dans des cellules β-pancréatiques humaines Endo-βH1 conduit à une augmentation de son expression. Notre objectif était d’étudier le rôle de KDM1A dans la régulation des fonctions des îlots pancréatiques chez le rat. Dans une étude pilote, trois rats mâles Wistar-Han ont reçu un traitement par l’inhibiteur de KDM1A, ORY-1001 (10 μg/kg), et trois du sérum physiologique, administré par injection intrapéritonéale quotidienne pendant 6 semaines. De façon inattendue, nous avons observé une augmentation de la glycémie à jeun chez les rats traités (différence moyenne avec le groupe control à 5 semaines 0,17 g/L, p < 0,001), ainsi qu’une intolérance au glucose après la charge orale de glucose, sans qu’une différence pondérale soit apparue. Une toxicité hématologique du ORY1001 a conduit à une mortalité de 100 % après 6 semaines d’exposition. L’hyperglycémie induite par ORY-1001 illustre l’implication de KDM1A dans l’homéostasie glucidique. Nous prévoyons d’exposer les rats non-diabétiques Wistar-Han (6 rats/groupe) et les rats diabétiques Goto Kakizaki (6–8 rats/groupe) à une dose moindre (2 μg/kg) de ORY 1001, afin d’étudier in vivo l’impact de ce traitement sur la sécrétion d’insuline et de glucagon, d’investiguer l’homéostasie énergétique des rats en cage métabolique, et d’analyser les fonctions hormonales et l’expression génique dans les îlots pancréatiques isolées.