Partielle Wiederherstellung des Gehörs durch AAV-basierte Gentherapie in einem DFNB93 Mausmodell

Mit den jüngsten Fortschritten verspricht die Gentherapie in Zukunft eine selektive Behandlungsmöglichkeit bei monogenetischer Schwerhörigkeit zu sein. Mithilfe der Gentherapie könnte eine bessere, nahezu natürliche Hörleistung erzielt werden, als es mit derzeit verfügbaren Hörgeräten oder Cochlea-Implantaten möglich ist. Es wurde bereits in einigen Mausmodellen für genetische Schwerhörigkeit wie beispielsweise DFNA25, DFNA36 and DFNB9 gezeigt, dass AAV-basierte gentherapeutische Ansätze eine effiziente Wiederherstellung des Gehörs ermöglichen können. Ein weiteres Ziel könnte die nicht-syndromale, autosomal rezessive Hörstörung DFNB93 darstellen. Diese wird durch Defekte im CABP2-Gen verursacht, das für das Calcium-bindende Protein 2 (CaBP2) kodiert, ein wirkungsvoller Modifikator der spannungsgesteuerten Calciumkanäle CaV1.3 in den inneren Haarzellen (IHZ). Bei der Modellierung von DFNB93 in Mäusen wurde eine verstärkte Inaktivierung der CaV1.3-Kanäle in den inneren Haarzellen festgestellt, wodurch die Menge der für die synaptische Übertragung zur Verfügung stehenden Kanäle begrenzt wird. In dieser Studie haben wir das Potenzial von zwei AAV-Varianten, AAV2/1 und AAV-PHP.eB, für die Behandlung von DFNB93 verglichen. Beide Vektoren enthielten die Cabp2-Kodierungssequenz, um die Cabp2-Expression in IHZ von jungen postnatalen Cabp2 -/-Mäusen wiederherzustellen. Wir verwendeten sowohl in vitro als auch in vivo Techniken, um den Wiederherstellungsgrad der Haarzellenfunktion und des Hörvermögens zu beurteilen. Zusammengefasst konnten wir eine hohe Transduktionseffizienz und eine Wiederherstellung der CaV1.3-Funktion der IHZ beobachten, was zu einer Verbesserung des Hörvermögens von Cabp2 -/--Mäusen führte.