Rôle des acides gras dans l’induction du cytochrome P450 2E1 hépatique : implication dans l’étiologie de la stéatohépatite non alcoolique et dans l’hépatotoxicité du paracétamol

La stéatose hépatique (non-alcoholic fatty liver [NAFL]) est caractérisée par une accumulation excessive de triglycérides dans le foie et touche aujourd’hui un quart de la population mondiale. Bien que souvent bénigne, la NAFL peut progressivement évoluer vers une stéatohépatite non alcoolique (non-alcoholic steatohepatitis [NASH]), une lésion potentiellement plus grave définie par la présence concomitante d’une NAFL, de lésions nécro-inflammatoires évolutives et d’un ballonnement hépatocytaire. La NASH peut elle-même être à l’origine d’une cirrhose voire d’un carcinome hépatocellulaire. Une meilleure compréhension des mécanismes d’aggravation de la NAFL vers la NASH représente donc un enjeu majeur de santé publique. Plusieurs études ont mis en évidence que le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) pourrait être impliqué dans ces mécanismes d’aggravation. L’induction du CYP2E1 a en effet pour particularité de générer des espèces réactives de l’oxygène (EROs) qui sont sources d’un stress oxydant propice à l’aggravation de la NAFL en NASH. Des travaux ont rapporté le rôle de certains acides gras (AGs) parmi les facteurs métaboliques susceptibles d’activer le CYP2E1, en particulier dans un contexte d’obésité et/ou de NAFL. Outre son rôle potentiel dans l’aggravation de la NAFL en NASH, le CYP2E1 est impliqué dans la toxicité hépatique du paracétamol (PRC), observée généralement après un surdosage (> 10 g/j) intentionnel ou non, et plus rarement au cours de traitements à des doses pharmacologiques (3–4 g/j). Ainsi, le PRC pourrait être plus toxique dans un contexte de NAFL et d’obésité. Afin d’identifier plus précisément l’impact de différents AGs sur l’induction du CYP2E1, la NAFL et sur la toxicité du PRC, la lignée d’hépatocarcinome humain HepaRG a été utilisée. Ces cellules ont été traitées pendant une semaine par neuf AGs différents (150 μM). Un traitement par le PRC (10 ou 20 mM) pendant les 24 dernières heures a également été réalisé. L’activité du CYP2E1 a été significativement induite par les AGs palmitique (PA), stéarique (SA) et linoléique (LA) dans notre modèle. Pour le PA et le SA, les mécanismes impliqués passeraient par une augmentation de la stabilité de la protéine CYP2E1. Concernant la NAFL, uniquement le LA a favorisé une accumulation significative de triglycérides intracellulaires ainsi que l’expression de certains gènes représentatifs des gouttelettes lipidiques. Pour cet AG, l’accumulation des triglycérides pourrait s’expliquer par une augmentation de l’entrée des AGs dans les hépatocytes par le transporteur CD36/FAT et une diminution de la b-oxydation mitochondriale. Les effets de ces trois AGs sur le stress oxydant, le stress du réticulum endoplasmique et la fonction mitochondriale ont ensuite été évalués. Après une semaine de traitement, aucune variation de stress cellulaire n’a été mesurée. En revanche, une diminution de la respiration maximale a été observée en réponse aux AGs PA et SA. Enfin, une potentialisation de la toxicité du PRC a été observée avec les AGs PA et SA mais pas avec le LA. Le stress oxydant a ensuite été évalué au vu de son importance dans l’hépatotoxicité du PRC. Une potentialisation de la production d’EROs ainsi qu’une altération de la réponse antioxydante ont été mises en évidence avec les AGs PA et SA. Trois AGs inducteurs du CYP2E1 (c.-à-d. PA, SA et LA) ont été identifiés. De façon intéressante, ces AGs n’ont pas tous le même impact sur la NAFL dans nos conditions expérimentales puisque seul le LA entraînait une stéatose. En effet, le métabolisme lipidique hépatocytaire s’effectue de manière différente selon le traitement en AG. De plus, une potentialisation de la toxicité du PRC avec les AGs PA et SA et un stress oxydant avec ces deux AGs ont également été mis en évidence. Ainsi, la sensibilité accrue à l’hépatotoxicité du PRC dans un contexte de nutrition hyperlipidique et de NAFL pourrait en partie être expliquée par l’induction du CYP2E1, qui cependant peut s’observer expérimentalement de façon indépendante de l’accumulation des triglycérides intracellulaires.