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重磅 | 清华大学饶子和院士等人首次解析瑞德昔韦标靶结构,对于药物开发意义重大

作者: 枫叶

时间: 2020-03-21 14:16

由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的,到2020年1月,怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。

(本文经授权转载自“iNature”微信公众号,作者:枫叶)

自2020年1月以来,COVID-19种病毒已经升级,该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月15日,中国报告了80844例确诊的COVID-19和3199例死亡人数。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp,也称为nsp12),催化病毒RNA的合成,是冠状病毒复制/转录机制的关键组成部分,是抗病毒药物瑞德昔韦的主要靶标。但是,对于其结构不是很清楚。

2020年3月17日,清华大学饶子和、Lou Zhiyong及上海科技大学Wang Quan共同通讯在预印版平台bioRxiv 在线发表未经同行评审的题为“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”的研究论文,该研究报告了SARS-Cov-2辅助因子nsp7和nsp8与全长nsp12的cryo-EM结构,分辨率为2.9埃。

除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守结构和冠状病毒RdRp中特有的与Nido RdRp相关的核苷酸转移酶(NiRAN)域外,nsp12在其N末端还拥有一个新鉴定的β-发夹结构域。观察到病毒复制和转录的关键残基。该研究还提供了比较分析,以显示瑞德昔韦如何与该聚合酶结合。这种结构提供了对冠状病毒复制/转录机制的核心组成部分的见解,并为设计针对病毒RdRp的新型抗病毒治疗药物提供了思路。

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2019年12月,在中国湖北省武汉市确认了一群原因不明的肺炎患者感染了一种新型冠状病毒,即2019-nCoV,这是以前在人类或动物中未发现的。流行病学证据提示大多数这些患者去过武汉当地的海鲜市场,并且从这些患者中获得的病毒的基因序列与蝙蝠中鉴定的高度相似。

由于相似,该病毒随后被重命名为SARS-Cov-2,它是Sarbecovirus亚种(Beta-CoV谱系B)的成员。一些研究人员发现SARS-Cov-2对人类呼吸道受体具有很强的亲和力,这暗示了对全球公共健康的潜在威胁。

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nsp12-nsp7-nsp8复合体的结构

由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的,到2020年1月,怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。

自2020年1月以来,COVID-19种病毒已经升级,该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月15日,中国报告了80844例确诊的COVID-19和3199例死亡人数。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。

冠状病毒采用多亚基复制/转录机制,由一组作为ORF1a和ORF1ab病毒多蛋白裂解产物产生的非结构蛋白(nsp)组装,以促进病毒的复制和转录。RNA依赖性RNA聚合酶(nsp12)是关键成分,可催化病毒RNA的合成,可能在nsp7和nsp8作为辅助因子的协助下在SARS-Cov-2的复制和转录周期中发挥核心作用。

因此,nsp12是核苷酸类似物抗病毒抑制剂的主要靶标 ,例如remdesivir具有治疗SARS-Cov-2感染的潜力。由于nsp12的关键功能,对其辅助因子nsp7和nsp8复杂的结构表征提供了原子级信息,可为抗病毒药物的合理设计和开发提供信息。

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瑞德昔韦在SARS-Cov-2 nsp12中的结合模型

在该研究中,报告了SARS-Cov-2辅助因子nsp7和nsp8与全长nsp12的cryo-EM结构,分辨率为2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守结构和冠状病毒RdRp中特有的与Nido RdRp相关的核苷酸转移酶(NiRAN)域外,nsp12在其N末端还拥有一个新鉴定的β-发夹结构域。观察到病毒复制和转录的关键残基。

该研究还提供了比较分析,以显示瑞德昔韦如何与该聚合酶结合。这种结构提供了对冠状病毒复制/转录机制的核心组成部分的见解,并为设计针对病毒RdRp的新型抗病毒治疗药物提供了思路。

参考资料:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.16.993386v1

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