所有文章 > 正文

中国团队发布“癌王”筛查新成果:双组学联合模型可高效鉴别早期胰腺癌

作者: 学术头条

时间: 2020-07-30 10:27

胰腺癌是全球范围内恶性程度最高的实体肿瘤之一

胰腺癌是全球范围内恶性程度最高的实体肿瘤之一。2019 年,中国国家癌症中心发布数据显示,我国胰腺癌患者平均五年生存率为 7.2%,位列所有癌种的末尾;而根据胰腺癌专业网站 PanCAN 公布的最新信息,即便在医疗条件相对成熟的美国,胰腺癌患者的整体五年生存率也仅有 9%,同样在癌症生存率榜单的最底部。

肿瘤进展飞快、治疗预后极差、症状无比隐匿,这些特质让胰腺癌被冠以 “癌王” 的称号。如何应用更高效的技术实现对胰腺癌的早期筛查,是全球相关领域内的重点工作。

2020 年 7 月 23 日,世界权威表观遗传学研究期刊 Clinical Epigenetics 刊载了来自我国四川大学华西医院研究团队的突破性成果。

这则名为《游离 DNA 表观遗传标志物联合模型用于胰腺癌诊断》(Integrated epigenetic biomarkers in circulating cell-free DNA as a robust classifier for pancreatic cancer)的成果论文,证明利用游离 DNA(cell-free DNA,cfDNA) 中胞嘧啶的甲基化修饰(5-methylcytosine , 5mC)联合羟甲基化修饰(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC),可建立高效的胰腺癌无创诊断方法。

四川大学华西医院胰腺外科副主任李昂教授,四川大学生物治疗国家重点实验室研究员、泰莱生物顾问科学家谢丹教授,为本项成果论文的通讯作者。

研究人员利用基于游离甲基化 DNA 免疫沉淀的高通量测序技术(Cell-free methylated DNA immunoprecipitation and high-throughput sequencing, cfMeDIP-seq)对 164 例血浆 样品中的 cfDNA 进行了甲基化研究,其中包括 67 例胰腺导管癌(PDAC)和 97 例健康对照。同时对该 67 例胰腺导管癌病人的血浆样品和 136 例健康对照样品进行了基于选择性化学标记的游离羟甲基化 DNA 测序。

在数据分析方面,研究团队采用 201bp 固定 peak 长度的 call peak 方法,更多关注相对富集度较高的短修饰区域。最后利用弹性网络回归方法,建立了三种胰腺导管癌的诊断模型,包括 5mC 诊断模型、5hmC 诊断模型及 5mC-5hmC 联合模型。

研究发现,胰腺癌 cfDNA 5mC 分析中最终筛选到 24 个 5mC 标志物用于诊断模型的建立,该模型在验证集中灵敏度为 82.4%,特异性为 100%,AUC(area under the cruve) 为 0.977。同时基于这些 cfDNA 5mC 差异区域建立的了使用 wd-score(weighted diagnosisscore,wd-score)为评分标准的数值化评分模型,研究发现胰腺癌病人的 wd-score 值显著高于健康对照,并且患黄疸的胰腺癌病人 Wd-score 值也显著高于无黄疸症状的胰腺癌病人。

建立的胰腺癌 5mC 诊断模型分析图谱

而在对 5hmC 数据进行分析过程中,筛选了 27 个 5hmC 标志物用于诊断模型建立,在验证集数据和与训练集不同批次的测试集数据中的灵敏度分别为 78.6% 和 85.7%特异性分别为 100% 和 93.3%,AUC 依次为 0.992 和 0.960。可喜的是,在 Wd-score 评分结果 显示,I 期胰腺癌样品的 Wd-score 显著高于正常对照,同时显著低于 II-IV 期样品,说明该模型计算的 wdsore 不仅能区分胰腺癌和健康人样品,更重要的是可以实现不同分期(早、晚期)的划分,这为胰腺癌的早期诊断奠定了基础。

建立的胰腺癌 5hmC 诊断模型分析图谱

最后,研究团队将基于优化的机器学习算法得到的 24 个 5mC 诊断标志物与 27 个 5hmC 标志物整合,建立了共 51 个变量的双组学诊断模型。结果显示:在验证集数据中模型预测灵敏度 = 93.8%,特异性 = 95.5%,AUC=0.997。该双组学联合模型在预测灵敏度方面,比基于 5mC 或 5hmC 的单组学预测模型提高约 10%。这说明将这两个不同层面的表观遗传学标志物结合,可明显提高胰腺癌的诊断效力,尤其在胰腺癌的早期诊断的灵敏度方面,预测精度的提高尤为突出。

建立的胰腺癌 5mC 与 5hmC 双组学联合的诊断分析图谱

论文研究团队介绍,通过对胰腺癌两个组学数据的比较,发现胰腺癌全局 5hmC 水平明显降低,而 5mC 出现上调。胰腺癌中基因组不同元件的 5hmC 修饰水平较健康人明显升高,但 5mC 修饰水平却没有明显变化。

在与健康人比较时,胰腺癌 H3K4me1 和 H3K27ac 两个代表正向调控的组蛋白区域,5hmC 修饰水平显著增高,而 5mC 水平显著降低,H3K4me3 区域的 5mC 和 5hmC 没有显著变化。H3K27me3 代表负向调控的组蛋白区域,胰腺癌样本中,该区域 5hmC 水平显著降低,而 5mC 水平无明显变化。

5mC 与 5hmC 对健康人及胰腺癌患者的鉴别筛查表现

该组数据比对结果直接证明:5hmC 标志物对早晚期胰腺癌的区分具有优势;而将 5mC 标志物与 5hmC 标志物相结合,可显著提高癌症早期筛查诊断的准确性。

“几十年来,胰腺癌一直缺乏有效的早期筛查及诊断标志物,这是其高致死率的重要原因之一。本次联合 cfDNA 表观双组学进行分析的成果,是我们在使用无创液体活检技术进行胰腺癌筛查及诊断方面的阶段性突破,在接下来的时间里,我们将做更大规模的数据研究和诊断模型开发,进一步扩容研究样本,以更高效地提升筛查诊断精度。” 该成果论文的通讯作者谢丹教授表示。

“除此之外,这次研究还揭示了综合不同生物组学及数据科学的多组学研究在应对各类癌症,乃至其它复杂难治疾病方面都存在巨大的潜力,或许这一前沿研究手段会为人们打开认识疾病与健康关联的新纪元。目前,我们也正在基于多组学方法进行如肝癌、肝病的辅助诊断,乃至涵盖多癌种早期筛查等方面的研究与转化。”

论文链接:https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-020-00898-2

往期回顾:

探秘清华计算机系背后的“酒井”文化

清华大学 AMiner 团队发布 “新冠相关论文合作者网络”,强大数据集免费下载

NASA毅力号直播攻略来了!万字长文详解火星任务:直升机飞行测试、寻找生命迹象、开启往返火星第一步

[关于转载]:本文为“AMiner”官网文章。转载本文请联系原作者获取授权,转载仅限全文转载并保留文章标题及内容,不得删改、添加内容绕开原创保护,且文章开头必须注明:转自“AMiner”官网。谢谢您的合作。

二维码 扫码微信阅读
推荐阅读 更多