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Nature:延长小鼠寿命,基因编辑技术带来治愈早衰的希望

作者: 学术头条

时间: 2021-01-13 22:46

科技的力量!

衰老,是人一生中必须要经历的过程。千百年来,人们对于逆转衰老的探索却从未停止,虽然近年来医学的发展使人类寿命在不断延长,但衰老却始终不可逆转

近日,美国麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所 David Liu 博士研究团队的一项最新研究显示,他们利用 CRISPR 基因编辑技术,首次在小鼠体内实现了衰老逆转。

具体来说,研究人员发现,在早衰小鼠模型中,通过基因编辑技术替换细胞内突变的碱基后,衰老和退化的细胞被替换,成功恢复了小鼠心脏、主动脉以及其他各个衰老器官的功能,将小鼠的寿命延长了一倍多,从 7 个月增加到了近 1.5 年。

该研究以“In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice”为题发表在 1 月 6 日的 Nature 杂志上。

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(来源:Nature


对于这一研究结果,论文作者之一 Leslie Gordon 博士表示,“这一研究将为早衰儿童的新疗法提供令人兴奋的新的可能治愈的方案。”

比衰老更难以接受的早衰

早衰症又名哈金森-吉尔福德早衰综合征(简称 HGPS),是一种导致儿童加速衰老的罕见的、致命性遗传病,发病率约 400~800 万分之一。这种极为罕见的疾病能使人迅速老化,最终会死于老年人才会得的老年病。

早衰症的早期症状包括发育迟缓、局部性硬皮病症状。当患者过了幼年期之后,其他的症状会变得更明显。例如发育受限、头发稀少以及狭小的脸部、口部与鼻子,都是早衰症患者的独特症状。早衰症患者通常具有小而虚弱的身体,就像老人一样。

接下来的症状将发展成为起皱纹的皮肤、动脉硬化、心血管疾病等。这也是早衰患者最痛苦的事情,在最美好的年纪就要遭受身体器官的衰竭。

Sam Berns 也曾是一位早衰征患者,随着年龄的增长,Sam 的头发开始脱落,身材愈发瘦小,体重也不再增加,但他仍积极面对生活,拓宽了生命的宽度。在 2013 年的 TED 演讲中,他分享了自己的患病经历。Sam 表示:“尽管我在生活中遇到了很多困难,但我不想别人为我感到难过。”


在 2014 年年初,早老症研究基金会传出消息,Sam 死于这种无法医治的疾病,享年 17 岁。

即使在 2020 年的 11 月份,FDA 宣布批准了全球首个用于治疗早衰的药物 Lonafarnib 上市,用于治疗早老症(HGPS)和早衰样核纤层蛋白病(PL)。但是这类药物无法治愈早衰,只能将患者的寿命延长 2.5 年左右。

治愈早衰的希望:CRISPR


和很多致命遗传病一样,早衰也由基因突变而引起。具体来说,是编码核纤层蛋白 A 的基因 LMNA中,特定位置的一个碱基 C(胞嘧啶)变成了 T(胸腺嘧啶)。两条 LMNA 基因中有一条出现这种小小的变化,后果就非常严重。突变基因产生的毒性蛋白在细胞核内积累,引起 DNA 损伤。最终,患 HGPS 的孩子从 1、2 岁就开始快速衰老,大部分患者的寿命不超过 15 岁。

显然,要想治愈早衰,就必须要纠正遗传缺陷,将 LMNA 上特定位置的碱基修正。2019 年,曾有团队使用 CRISPR 技术在早衰小鼠中进行治疗的尝试,但效果有限,仅将其寿命延长了 25%。

而在此次研究中,David Liu 博士带领的研究团队通过早前利用早衰患者组织开发的“LMNA”基因编辑系统,可以更加有效地修复早衰的遗传缺陷,降低脱靶效应。


在早衰小鼠模型中,研究人员发现,这种以腺病毒为载体的基因编辑工具,通过眼窝或腹腔注射后,可以修复小鼠体内 90% 细胞的 LMNA 基因缺陷,尤其是在肝脏、心脏等重要器官中,几乎所有的衰老细胞都被替换成了正常的细胞。

图 | 修复导致过早衰老综合症的基因突变(来源:Nature


不仅如此,研究人员在随后的随访中还发现,即使在治疗 6 个月后,小鼠中的众多细胞依旧保持着正常的遗传信息。最让人感到欣喜的是,经过治疗的小鼠,寿命从 7 个月延长到了 18 个月,而正常小鼠的寿命也就只有 2 年。这也意味着,只需要一次注射就可以几乎达到治愈的效果。


对此,本文作者之一 Jonathan Brown 教授表示,“我们非常高兴地看到,实验室里的研究有望发挥出治疗效果。我们的最终目的是想要开发出治疗人类早衰症的方法,当然我们还需要在动物模型中回答几个关键问题。”


总的来说,这一研究初步展示了 CRISPR 在早衰征中强大的应用前景,使人类对于衰老的理解更上一层。不过,要想用 CRISPR 基因编辑治疗人类疾病,还需要确保这种干预措施的安全性。


在此基础上,假如这种方法在关键组织中成功修复了早衰引起的改变,意味着这种方法有望帮助那些具有相关突变基因的人延续健康、延长寿命,并改善生活质量。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03086-7

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/nhgr-dms123120.php

https://www.genome.gov/news/media-availability/NIH-research-leads-to-first-FDA-approved-treatment-for-progeria

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4401475/

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