然而，当前针对于“难成药”“难开发”靶点的研发工作仍存在诸多难题。其中包括蛋白无明显结合口袋、蛋白/蛋白相互作用调控、活性蛋白难分离，同源靶点和同靶点不同 isoforms 特异识别困难等。

为此，宁波礼达先导生物技术有限公司（LeadArt Biotechnologies，以下简称“礼达先导”）以前沿的光亲和标记化学蛋白质组学（Photoaffinity Labeling – Affinity-Based Protein Profiling，PAL-AfBPP）为基础，将快速推动“难成药”靶点的发现进程，从而为小分子药物领域带来突破性机会，面向全球打造具有竞争力的小分子药物管线引擎。

日前，礼达先导宣布完成了由蓝驰创投（BlueRun Ventures Aster） 牵头的约 600 万美元的 pre-A 轮融资。本轮资金将用于继续推进其自动化的化学蛋白质组学平台的开发，并且创建世界上最大的人体靶点-探针数据库。

▲图丨2023 年 1 月 9-12 日，倪锋（右）和闫杰（左）参加 JPM 会议 BIO partnering 活动（来源：受访者提供）

礼达先导联合创始人兼 CEO 倪锋博士介绍，“目前，礼达先导已经建立起专有的基于光亲和标记的化学蛋白质分析（PAL-AfBPP）平台，并且已经在多项公开和未公开的合作中得到应用和验证。本轮融资后，礼达先导将平台升级到自动化 PAL-AfBPP，以期在今年内产出海量的活细胞层面靶点和配体数据，从而完成部分里程碑。”

联合创始人兼首席运营官闫杰表示，“当前的小分子制药领域内同质化竞争非常严重，因此，快速挖掘新的靶点从而占据研发先机成为了制药企业的目标所在。目前，礼达先导立足自动化与数字化化学蛋白质组学技术平台，有望快速推动‘难成药’靶点相关研究，或将为小分子药物的发展带来更多机遇。”

吸引院士加盟，让化学蛋白质组学技术快速落地本土

作为医学界和制药界的重点探索方向之一，蛋白质组学研究的重点在于对蛋白质功能、结构和作用规律进行深入阐释。基于该领域进展，众多药物靶点逐渐被研究人员破解并且成功落地转化。

然而，现如今仍有大部分疾病让人们束手无策，由此便带来了对于新型药物靶点的迫切需求。矛盾的是，一些正在临床使用或开发的药物靶点机制尚不明确，靶点与化合物之间的相互作用比预期情况更加复杂。因此，全面确定化合物与靶点的相互作用概况，并将其映射到信号和代谢途径中成为了研究人员关注的焦点所在。为了解决这一问题，化学蛋白质组学研究应运而生。

倪锋自 2009 年开始便去往美国南加利福尼亚大学开展研究工作，从而进入到了化学蛋白质组学技术领域。据其介绍，该技术研究的主要内容为化学物质与蛋白质间的各种相互作用的精准定量。因此，特别适用于蛋白质-小分子相互作用的识别与研究，并且将为“难成药”靶点领域的研究工作带来突破。

在看到了该领域技术的巨大前景后，2017 年倪锋与其厦门大学的同班同学闫杰先后在宁波与美国波士顿两地建立起礼达先导，其技术团队中吸纳了长期关注 N 磷酸化蛋白组学的中科院院士赵玉芬等知名科学家，试图结合中、美两地的技术优势，让化学蛋白质组学技术快速落地本土并在行业内普及。

截至目前，该领域技术已有两大类技术路线成功进入产业化阶段。其一是基于活性的蛋白质分析法，而礼达先导主攻的则是光亲和标记化学蛋白组学技术（PAL-AfBPP）。与前者相较，后者具有广谱、通用性更高的优势。

▲图丨礼达先导 PAL-AfBPP 技术平台（来源：礼达先导）

“该技术实际上是从药物分子出发，利用化学探针直接在活细胞环境中开展靶点研究。”倪峰对此介绍道，“这种方式规避了传统药物研发中活性蛋白难以分离、蛋白结构尤其是动态结构分析等诸多难题，以高通量的手段直接表征候选药物与蛋白组间的相互作用，从而深入了解脱靶毒性和多重药理学机制等。”

“活细胞模型药理研究也是礼达先导的重心之一。”闫杰进一步介绍道，“临床研究始终是药物转化过程中一项艰巨挑战。因此，生物技术公司就需要考虑如何在更接近人的模型上开展实验，以期减少将来在人体实验上的投入。”闫杰强调，该公司未来将持续关注于类器官、细胞芯片等技术进展，试图在更接近人体的环境中产出更有效的靶点研究数据，这将有助于降低整个后续研发的风险。

结合生物技术、自动化平台与智能分析的“3+1”技术平台体系

作为前沿性的交叉科学，化学蛋白质组学技术凭借其快速精准的药物筛选优势，已经收获了部分制药巨头的密切关注与资金支持。

早在 2021 年 8 月，制药巨头拜耳便以高达 20 亿美元的金额收购了化学蛋白质组学公司 Vividion Therapeutics，将 Vividion 专有发现平台的全部权利纳入麾下。

2022 年 11 月，专注于发展下一代化学蛋白质组学平台技术的 获得来自罗氏的第二份合作与许可协议，该合作的额外里程碑付款与分级特许权使用费总计超过 20 亿美元。值得关注的是，Jnana 的新药研究进展可谓神速，其用于治疗苯丙酮尿症的小分子药物 JNT-517 已在 2022 年进入临床阶段。

而就在近期，专注于化学蛋白质组学的小分子药物发现公司 又以总计 1.3 亿美元的资金首次亮相。

该领域企业频频收获产业界与资本青睐的背后，预示着化学蛋白质组学技术的逐步成熟。不过，倪峰对此指出，单纯的化学蛋白质组学技术实则存在较大的发展瓶颈。例如，流程高度依赖人工，尚未自动化；广泛应用面临步骤复杂、数据可重复性偏低、通量低、实验成本高等挑战。因此，上述几家公司定位为制药公司，技术以自用为主，而礼达先导将通过多领域的技术手段解决上述问题，坚定地走平台化路径。

“化学蛋白质组学发展的最终目的是要以高通量、低成本的方式推动药物开发，”倪峰进一步强调，“因此，礼达先导结合了先进的自动化、数字化技术，打造了‘3+1’技术体系。其中‘3’是指结合了活性探针分子库，化学蛋白质组学技术、自动化样品操作系统专有技术平台，‘1’则指礼达先导旗下的人类活细胞靶点-探针数据库。”

自 2017 年成立至今，礼达先导现已建立起规模超 5000 的活性探针库，并且利用这些探针直接在活细胞中开展研究，提升数据可靠性的同时也降低了潜在的临床转化风险。

另一方面，礼达先导旗下全资子公司已经推出全自动细胞培养工作站，可实现 24/7 无人干预细胞培养和远程控制，并且正在完成全流程的自动化样本操作系统。通过全面推进实验室自动化，不仅能够快速推动研究进程，同时避免了人工操作导致的误差，为高通量、高质量的多维大数据的积累提供了有效保障。

广泛开展合作“成为带动早期管线发展的引擎”

目前，礼达先导利用化学蛋白质组学“靶点钓鱼探针”技术，在人类活细胞蛋白质组层面快速筛选新药，已先后与中、美、韩等 20 余家制药公司、科研机构等开展合作，不断加速靶点研究进程，并且将以研究合作、授权的方式扩充制药企业的早期管线名单。

2022 年 9 月，礼达先导与深势科技共同宣布签订战略合作协议，旨在将化学蛋白组学的前沿探针技术与自由能微扰计算方法进行深度融合，对膜转运蛋白家族靶点、抗衰老靶点以及其它难成药和未成药靶点进行药物-靶点作用机制研究和创新药物开发。据悉，双方已就衰老关键通路的某靶点体系达成了一项权益共享的合作开发协议。

2022 年 12 月，礼达先导与阿斯利康（成都）正式签订了战略合作协议，双方将共同在成都建立起中药现代化的临床前转化平台。该平台将专注于天然产物和重点药用植物的药物靶点组学自动化筛选工作，加速天然药物机制的研究并推进临床前研究转化。

“我们试图让礼达先导成为带动早期管线发展的引擎。”闫杰表示，“借助先进的自动化和数字化技术，礼达先导的长期目标将是打造出全球最大的蛋白组和药物结合数据库，成为一个以数据和发现驱动的药物研发平台型公司。化学蛋白质组学本身是一个非常强大的技术平台，因此我们将专注于平台建设，通过研究不断地获得高质量、创新的早期数据，从而协助制药企业进行难成药靶点药物筛选和早期管线的开发工作。

“长期来看，礼达先导将广泛关注于各类‘难成药’甚至“不可成药”靶点的研究工作。例如针对 SLC 家族蛋白、抗衰老相关以及涉及到癌细胞凋亡机制的靶点等，将会是未来一段时间内礼达先导的研究重心所在。”倪峰认为，“事实上，来自 Jnana 的管线快速推进临床的案例表明，化学蛋白质组学技术实则具备极大的成本与效率优势，或将为小分子制药领域带来蓬勃的发展机会。”

论文参考链接：https://www.aminer.cn/pub/56d8a80edabfae2eee9c428d