Lungenkrebs ist eine Erkrankung, die durch somatische genetische Veränderungen hervorgerufen wird. Diese führen zu onkogenen Abhängigkeiten, die pharmakologisch angegangen werden können. Grundlage einer erfolgreichen pharmakologischen Inhibition mit Umsetzung in die klinische Praxis ist ein fundiertes biologisches Verständnis der funktionellen Auswirkungen dieser somatischen genetischen Veränderungen. Zur funktionellen Untersuchung eignen sich hier Zelllinienmodelle, die in zunehmender Komplexität zur Verfügung stehen. Ein weiterer entscheidender Schritt ist die Evaluation der pharmakologischen Inhibition in vivo in Mausmodellen. Eine Vielzahl solcher Modelle wurde bereits etabliert. In den nächsten Jahren wird es entscheidend sein, die Gene zu identifizieren, die zu einer onkogenen Abhängigkeit führen, diese funktionell zu untersuchen und letztlich die Substanzen zu identifizieren, die diese Onkogene inhibieren. Es ist davon auszugehen, dass mit dieser Strategie ein individueller Einsatz solcher Medikamente zu einer entscheidenden Verbesserung des Überlebens von Patienten mit Bronchialkarzinom führen wird.
Die Möglichkeiten in der Behandlung solider Tumoren haben sich im Verlauf der letzten Jahre um das Spektrum der zielgerichteten Tumortherapien („targeted therapies“) erweitert. Sowohl monoklonale Antikörper als auch „small molecules“ werden im klinischen Alltag inzwischen häufig bei der Behandlung verschiedener solider Tumorentitäten eingesetzt. Um die optimale Durchführbarkeit der gewählten Therapie zu gewährleisten, ist es für den behandelnden Arzt notwendig, die potentiellen Nebenwirkungen der eingesetzten Substanzen zu kennen, um ggf. die erforderlichen therapeutischen Schritte einleiten zu können.
Die Radioonkologie hat einen festen Stellenwert in der Behandlung onkologischer Patienten. Durch eine kontinuierliche Weiterentwicklung dieser Fachrichtung in den letzten Jahren konnte sich die Radioonkologie in der kurativen onkologischen Therapie etablieren. Klassischerweise wird hochenergetische Röntgenstrahlung (Photonen) für die Behandlung verwendet.
Apoptose ist ein essentieller Prozess während der Embryonalentwicklung und der Aufrechterhaltung der Zellhomöostase in multizellulären Organismen. Der extrinsische Signalweg der Apoptose wird durch die Stimulation von Todesrezeptoren wie CD95 (APO-1/Fas) ausgelöst und führt zur Bildung des Tod-induzierenden Signalkomplexes DISC („death-inducing signaling complex“) an der Zellmembran. Am DISC wird Caspase-8 aktiviert und initiiert das apoptotische Programm. Defekte in der CD95-Signalleitung führen zur humanen lymphoproliferativen Autoimmunerkrankung ALPS („autoimmune lymphoproliferative syndrome“) und verdeutlichen die wichtige Rolle von CD95 in der Lymphozytenhomöostase. Agonisten gegen andere Todesrezeptoren, wie beispielsweise TRAIL-R („tumor necrosis factor-related apoptosis- inducing ligand receptor“), haben in der Behandlung von Tumoren bereits in klinischen Studien Wirkung gezeigt. CD95-spezifische Therapien werden ebenfalls entwickelt. Bispezifische Liganden, die sowohl CD95 als auch Tumorstromaproteine binden, könnten neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise darauf, dass CD95 neben der Apoptoseinduktion auch nichtapoptotische Signalwege aktivieren kann. Zukünftig wird es entscheidend sein, die differentielle Signalleitung von CD95 genauer zu untersuchen und diese Erkenntnisse bei der Entwicklung von therapeutischen Anwendungen einzusetzen.
Genetische Beratung und Diagnostik bei Verdacht auf ein erbliches Tumorsyndrom, insbesondere auf hereditäres Brust-Ovarial-Karzinom und die verschiedenen Formen des hereditären kolorektalen Karzinoms, stellen gegenwärtig ein bedeutsames Kontingent der Genetischen Poliklinik in Heidelberg und werden im Rahmen einer interdisziplinären Sprechstunde des Universitätsklinikums Heidelberg und eines Verbundprojekts durchgeführt.
US-amerikanische Daten belegen, dass die Hinzunahme der Fluordesoxyglucose- Positronenemissionstomographie (FDG-PET) im initialen Staging des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) zu einem Stadienshift geführt hat. Dabei wurde ein Stadium III (lokal fortgeschrittenes NSCLC) seltener diagnostiziert, umgekehrt ein Stadium IV (Fernmetastasen) häufiger. Zwei randomisierte Studien aus den Niederlanden und zuletzt aus Dänemark zeigten in gleicher Weise, dass nach einer additiv durchgeführten FDG-PET etwa bei jedem fünften Patienten eine „frustrane“ Thorakotomie vermieden werden kann. Hierunter wurden Thorakotomien verstanden, die binnen Jahresfrist wegen Rezidiv, Fernmetastasen oder Tod ohne anhaltenden Erfolg blieben, bzw. Thorakotomien mit dem unerwarteten Nachweis eines N2-Status. Die Bildgebung bezüglich des mediastinalen Lymphknotenstatus besitzt Grenzen. Sind die Ergebnisse in der Computertomographie und in der FDG-PET konkordant pathologisch, ist die Spezifität begrenzt, und die histopathologische Abklärung bleibt erforderlich, sofern im Fall einer N0- oder N1-Situation ein operativ-kurativer Behandlungsansatz möglich wäre.
Das Nierenzellkarzinom (NCC) zählt zu den immunogenen Tumoren, die kaum auf eine Strahlen- oder Chemotherapie ansprechen, so dass weitere, neue Therapieoptionen dringend notwendig sind. Zur Behandlung des NCC wurden in früheren Jahren zytokinbasierte immuntherapeutische Methoden entwickelt. Basierend auf den Ergebnissen aus der Grundlagenforschung und dem wachsenden Verständnis der Mechanismen in der Pathogenese des NCC sind vor kurzem sog. „targeted therapies“ mit Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sorafenib oder Sunitinib bzw. mTOR-(„mammalian target of rapamycin“-) Inhibitoren etabliert worden. Alternativ wurden tumorspezifische, immunologisch vermittelte Behandlungsmethoden entwickelt. Dieses Review legt einen besonderen Schwerpunkt auf die Entwicklung von Vakzinierungen mit Hilfe von dendritischen Zellen, aber auch Probleme der Immuntherapie sowie mögliche alternative Ansätze und Kombinationsmöglichkeiten werden diskutiert.
Die Therapie des Lungenkarzinoms wird stadienabhängig durchgeführt. Zum primären Staging dienen u.a. das Computertomogramm (CT) des Thorax mit Oberbauch, die Bronchoskopie, das Positronenemissionstomogramm (PET)-CT oder Ganzkörper-Magnetresonanztomogramm (MRT), das MRT des Schädels oder Knochenszintigramm und die Sonographie des Abdomens. Bei Patienten mit Lungenrundherden (cT1–2 N0 M0) entsprechend einem operablen Befund ohne mediastinale Lymphknotenveränderungen und ohne systemische Zeichen der Tumorerkrankung genügt ein eingeschränktes Staging (CT des Thorax mit Oberbauch, Bronchoskopie). Nichtkleinzellige Lungenkarzinome im Stadium I–IIB werden primär reseziert. Parenchymsparenden Eingriffe bei den in der Regel funktionell eingeschränkten Patienten ist in Hinsicht auf postoperative Morbidität und Langzeitüberleben der Vorzug zu geben. Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie in frühen Tumorstadien ist für die Stadien II und IIIA gesichert. Die 5-Jahres-Überlebensraten erreichen je nach Stadium 40–80%. Sollte im primären Staging der Verdacht auf mediastinale Lymphknotenmetastasen bestehen (Lymphknotenquerdurchmesser > 1 cm oder positiver PET-Befund), ist eine histologische Sicherung notwendig. Bei histologischem Nachweis mediastinaler Lymphknotenmetastasen können eine neoadjuvante Chemotherapie, Operation und Radiotherapie bzw. eine Radiochemotherapie mit Operation durchgeführt werden. Mit diesem trimodalen Ansatz wird ein 5-Jahres-Überleben von etwa 20–40% erreicht. Im Fall von ausgedehnten mediastinalen Lymphknotenmetastasen besteht in der Regel keine primäre Resektabilität. Die primäre kombinierte Radiochemotherapie wird empfohlen. Die sekundäre Resektion kann in erfahrenen Zentren geprüft werden. Bei einer definierten Infiltration des Mediastinums (T4) oder der oberen Thoraxapertur (Pancoast-Tumoren) bzw. bei solitären Fernmetastasen (Hirn, Nebenniere) jeweils ohne mediastinale Lymphknotenmetastasen kann durch angepasste Konzepte aus Radiatio, Chemotherapie und Operation behandelt werden (5-Jahres-Überlebensrate 10–40%). Im Idealfall werden die diagnostische und die therapeutische Strategie bei Patienten mit Lungenkarzinomen durch eine interdisziplinäre Besprechung festgelegt.
Vor 10 Jahren konnten die Autoren erstmals zeigen, dass der „tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) Apoptose spezifisch in Tumorzellen in vivo auslösen kann, ohne normale Zellen zu schädigen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse ist die Biologie von TRAIL im zurückliegenden Jahrzehnt Gegenstand intensiver Forschung geworden. Dabei sind teils überraschende Erkenntnisse im Bereich der Signaltransduktion zutage getreten. Die Einbindung dieser aus der Krebsgrundlagenforschung stammenden Ergebnisse wird für die erfolgreiche klinische Entwicklung von TRAIL und agonistischen Antikörpern gegen die beiden apoptosevermittelnden TRAIL-Rezeptoren 1 und 2 von größter Bedeutung sein. In diesem Beitrag werden die Mechanismen TRAIL-induzierter apoptotischer und nichtapoptotischer Signaltransduktion zusammengefasst sowie Resistenzmechanismen und der derzeitige Entwicklungsstand von klinischen Studien, die einen TRAIL-Rezeptor-Agonisten beinhalten, diskutiert.
In der Therapie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms(NSCLC) ist der Nutzen der klassischen Chemotherapie begrenzt, bedingtdurch die nur marginale Verbesserung von progressionsfreiem Überleben(PFS) und Gesamtüberleben (OS). Zunehmend hat sich der Fokus der klinischenForschung daher in den letzten Jahren auf den Einsatz der neuen,durch ihre molekularen Zielstrukturen definierten Substanzen („targeteddrugs“) verschoben.
In der Mehrzahl der Fälle haben Patienten mit Karzinomen mit unklarer Primärlokalisation („carcinoma of unknown primary“, CUP) eine schlechte Prognose ohne Aussicht auf Heilung, sodass eine vernünftige Fokussierung der Diagnostik auf deren wesentliche Ziele geboten erscheint.
Lung tumors continue to be the most frequent cause of cancer-related death in Western industrialized countries. The development of new chemotherapeutic substances that are directed specifically against oncogenic pathomechanisms of non-small cell lung cancer represents a promising therapeutic approach. Meanwhile treatment measures are being employed for pulmonary adenocarcinomas that target the epidermal growth factor receptor and transforming EML4-ALK fusion protein. However, these therapies benefit almost exclusively those patients who have never smoked and manifest relatively rare subtypes of adenocarcinomas. In contrast, targeted therapeutic options for squamous cell carcinomas of the lung frequently found in smokers are still limited, although amplifications of the fibroblast growth factor receptor 1 have recently been identified as possible therapeutic targets in this patient population. This contribution provides an overview of the underlying pathomechanisms and molecular diagnostics needed for treatment stratification.
Screeninguntersuchungen bei Bronchialkarzinomen ermöglichen die Diagnostik früher Tumorstadien und somit potentiell kurabler Tumoren. Die Mehrzeilencomputertomographie (Mehrzeilen-CT) in Niedrigdosistechnik gestattet hierbei als sensitives Verfahren die sichere Detektion auch kleiner pulmonaler Rundherde. Aufgrund der eingeschränkten Möglichkeit in der CT, die Dignität insbesondere kleiner Lungenrundherde sicher zu bestimmen, werden durch Vorsorgeuntersuchungen hingegen zahlreiche unnötige Verlaufskontrollen und histologische Abklärungen indiziert. Trotz der z.T. vielversprechenden ersten Ergebnisse von Screeningprogrammen bei Bronchialkarzinomen ermöglicht bisher keine Studie eine Aussage darüber, ob die Detektion früher Tumorstadien eine Mortalitätssenkung bewirkt. Von daher müssen für die Beurteilung des Stellenwerts der Screeningprogramme beim Bronchialkarzinom die Ergebnisse der zurzeit laufenden großen randomisierten Studien abgewartet werden.
Die Strahlentherapie besitzt einen wichtigen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Technisch erfolgt die Bestrahlung zumeist dreidimensional geplant am Linearbeschleuniger unter Verwendung ultraharter Röntgenstrahlen. Für anatomisch ungünstige Situationen steht mit der intensitätsmodulierten Bestrahlung ein weiteres technisches Verfahren zur Schonung des umliegenden Normalgewebes zur Verfügung. Die Aufsättigung des Tumorbetts (Boost) erfolgt wahlweise perkutan mittels Elektronenstrahlen oder invasiv mittels Brachytherapie oder intraoperativer Bestrahlung. Die alleinige Bestrahlung des Tumorbetts im Sinne einer Teilbrustbestrahlung sollte allerdings bis auf Weiteres Studien vorbehalten bleiben.
