CИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ АЗИДА НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Производные никотиновой кислоты обладают широким спектром биологической активности и находят различное применение в медицинской практике в качестве препаратов первой линий для лечения туберкулеза [1], легочной артериальной гипертензии [2], эпилепсии, зависящей от витамина B6 [3], ингибиторов фактора свертывания крови IXa [4,5], ингибиторов вируса иммунодефицита человека [6,7] и др. Следует отметить, что пиридиновый цикл входит в состав многих жизненно важных органических соединений, что определяет одну из его доминирующих ролей среди гетероциклов. Поэтому разработка удобных методов синтеза новых производных никотиновой кислоты является актуальной проблемой, поскольку эти соединения представляют интерес как в практическом, так и в теоретическом плане. Целью данной работы является целенаправленный синтез азида никотиновой кислоты и осуществление его дальнейшей модификации с целью получения новых фармакологически активных соединений. В настоящей работе осуществлен синтез азида никотиновой кислоты взаимодействием нитрита натрия с гидразидом никотиновой кислоты с выходом 99%. Изучено взаимодействие азида никотиновой кислоты со спиртами (изопропиловый и бутиловый спирты) и вторичным амином (алкалоидом цитизином). Показано, что при нагревании в среде сухого бензола азид никотиновой кислоты претерпевает перегруппировку Курциуса, с образованием изоцианата, который далее реагирует in situ со спиртами и амином (алкалоидом цитизином) с образованием соответствующих уретанов и мочевины. С целью синтеза производных 1,2,3-триазола осуществлено взаимодействие азида никотиновой кислоты с терминальным ацетиленом - проп-2-иниловым эфиром 3-трет-бутил-5-этил-2-гидроксибензойной кислоты в среде ДМФА и нагревании (70-80оС) в присутствии медного купороса СuSO4×5H2O и аскорбата натрия (NaAsc). Установлено, что в результате реакции образуется не ожидаемое 1,2,3-триазольное соединение, а 3-аминопиридин и исходное ацетиленовое соединение. Показано, что при нагревании получаемый азид разлагается с образованием промежуточной частицы - нитрена, и последующая миграция пиридильного радикала к атому азота (перегруппировка Курциуса) приводит к изоцианату. В результате гидратации изоцианата и последующего декарбоксилирования из образовавшейся карбаминовой кислоты получается 3-аминопиридин. Строение синтезированных соединений подтверждено на основании анализа данных ЯМР 1Н- и 13С-спектроскопии, а также двумерных спектров COSY (1H-1H) и HMQC (1H-13C).