小样本探讨黄嘌呤脱氢酶和鸟苷酸合成酶基因多态性对硫唑嘌呤所致骨髓抑制和脱发的影响

目的 研究黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)和鸟苷酸合成酶(guanosine monophosphate synthetase,GMPS)基因多态性对硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)所致骨髓抑制和脱发的影响,探讨上述位点联合NUDT15 rs116855232检测对预测AZA所致骨髓抑制的价值.方法 回顾性分析曾经服用或正在服用AZA治疗自身免疫性疾病患者,收集静脉血采用直接测序法测定GMPS rs61750368、rs61750369,XDH rs2295475、rs1884725、rs17011368、rs566362和NUDT15rs116855232基因型.依据不良反应分为2组,分析上述基因型与AZA所致骨髓抑制和脱发的相关性,NUDT15 rs116855232作为对照位点.结果 共纳入80例患者,2组在年龄、日剂量、疗程、BMI以及6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度均无显著性差异.Logistic回归分析表明,AZA所致骨髓抑制与XDH rs2295475突变相关(P=0.003,OR=3.10,95％CI: 1.45～6.25),该基因预测骨髓抑制敏感度为69.6％,特异度为63.2％,ROC曲线AUC为0.66;NUDT15 rs116855232突变也和AZA所致骨髓抑制相关(P=0.008,OR=3.46,95％CI: 1.21～9.93);其余位点基因型暂未发现与骨髓抑制和脱发相关.rs116855232野生型且rs2295475突变型的患者对比两位点野生型的患者,其骨髓抑制的危险值升高(OR=6.53,P=0.004),而两位点同时突变者骨髓抑制的危险值更高(OR=51.67,P＜0.001).结论 在中国自身免疫性疾病患者中XDH rs2295475突变可能为AZA诱导骨髓抑制的独立危险因素,尽管预测准确度较低但仍有预测价值.尤其XDH联合NUDT15 rs116855232监测,可能会弥补NUDT15野生型者对骨髓抑制预测不足的风险,提高NUDT15突变型对骨髓抑制预测的准确性,但以上结果还需更多临床研究验证.