« Néphropathie diabétique » ou « maladie rénale chronique du diabète de type 2 » ? Telle est la question. Étant donné que la pathogénie de la maladie relève de multiples mécanismes, métaboliques, hémodynamiques, facteurs de croissance, proinflammatoires ou profibrotiques, il est plutôt conseillé d’utiliser le deuxième qualificatif. Le terme de « néphropathie diabétique », trop réducteur, suggérerait que les lésions rénales sont uniquement la conséquence des désordres glycémiques, alors qu’en fait les causes réelles doivent être étendues à l’interaction entre divers facteurs, parmi lesquels on doit citer en plus des quatre facteurs mentionnés plus haut, l’état d’insulinorésistance caractéristique du diabète de type 2 et une prédisposition génétique. Tous ces facteurs accélèrent la progression des lésions rénales qui englobent les glomérules, les tubules, l’interstitium et l’arbre vasculaire avec, pour conséquence, l’altération progressive de la fonction rénale qui va de l’hyperfiltration glomérulaire à l’insuffisance rénale terminale en passant par les étapes intermédiaires (la néphropathie silencieuse, incipiens et avérée) quand l’hyperglycémie ambiante et la pression artérielle ne sont pas soigneusement contrôlées. Le diagnostic de maladie rénale chronique dans le diabète est basé sur deux critères : une filtration glomérulaire (FG)<60mL/min/1,73 m2 et une albuminurie >30mg/g de créatinine. Ces paramètres sont également utilisés pour le suivi clinique individuel. Au cours des 40 dernières années, l’apparition de nouvelles classes d’antidiabétiques et d’antihypertenseurs dont l’action est basée sur la pathogénie de la maladie rénale ont permis de ralentir l’évolution de la néphropathie et d’obtenir une diminution annuelle de la FG proche de la normalité, c’est-à-dire <–1mL/min/1,73m2.

L’insuline a été découverte fin décembre 1921. Un an plus tard, plusieurs centaines de patients diabétiques nord-américains étaient traités par cette hormone qui a fait passer le diabète du stade de maladie aiguë à celui de maladie chronique. La coopération entre les cliniciens de l’Hôpital général de Toronto (Canada), le laboratoire Connaught de l’institut de physiologie de cette ville, et l’industrie pharmaceutique américaine (Laboratoires Eli-Lilly), sous l’égide du Comité de l’Insuline de l’Université de Toronto, a permis de passer rapidement d’un extrait pancréatique impur et d’action incertaine à un médicament purifié et stable à une production à grande échelle. L’histoire des premiers bénéficiaires et de des premiers prescripteurs, véritables pionniers, illustre l’extraordinaire progrès que constitue la découverte de l’insuline.Insulin was discovered in December 1921. One year later, several hundred diabetic patients were treated in Canada and the United States of America by this hormone changing the clinical spectrum of diabetes. The quick progress from impure pancreatic extracts to an active and safe insulin was obtained through a cooperation, under the aegis of the Insulin Committee of the Toronto University, between the clinicians of the General Hospital of Toronto (Canada), the Department of Physiology of the University of Toronto (Connaught Laboratories) and the US pharmacological industry (Eli-Lilly Company), who achieved a better purification of the extracts permitting large scale production. The story of the first beneficiaries and of the first prescribers illustrates the extraordinary progress this discovery permitted.

Au cours des dernières années, un groupe d’auteurs scandinaves a proposé une nouvelle classification en cinq « clusters » pour les états diabétiques qui surviennent à l’âge l’adulte. L’objectif principal était de promouvoir une médecine de précision en termes de prévention et de traitement du diabète sucré. Dans une revue générale publiée récemment dans Diabetologia, deux diabétologues allemands ont tenté de résumer les implications possibles de cette classification sur l’arbre décisionnel thérapeutique des désordres glycémiques. Malheureusement, les options suggérées par ces auteurs ont de nombreuses lacunes et sont parsemées de multiples points d’interrogation. Les seuls traitements qui semblent bien établis sont, d’une part, l’initiation d’une insulinothérapie chez les patients ayant un déficit manifeste de l’insulinosécrétion et, d’autre part, la prescription de metformine comme traitement de première ligne quand les désordres glycémiques sont relativement modestes au moment du diagnostic. Ces évidences soulèvent le problème de l’utilité de cette classification complexe et basée sur des marqueurs peu pertinents au niveau individuel, comme les indices Homeostasis Model Assessment (HOMA), HOMA-B pour l’insulinosécrétion et HOMA-IR pour l’insulinorésistance, afin de choisir le traitement le plus approprié en clinique courante. En général, on considère que la prise de décision doit être personnalisée en tenant compte des facteurs suivants : (i) l’efficience du traitement (c’est-à-dire la somme non arithmétique de son efficacité, de sa sécurité, de son coût et de la qualité de vie/satisfaction du patient) et, (ii) la présence/absence de complications et de comorbidités. Étant donné que l’ensemble de ces conditions est loin d’être rempli avec ce type de classification, nous restons circonspects quant à ses implications thérapeutiques.

Le diabète est une maladie tellement hétérogène que même les frontières entre le type 1 et le type 2, les deux catégories prépondérantes du diabète, restent parfois difficilement identifiables dans certaines situations individuelles. Dès lors, il n’est pas surprenant que des groupes d’experts aient tenté d’identifier des sous-groupes reproductibles de patients, en particulier parmi ceux pour lesquels l’état de diabète a été diagnostiqué à l’âge adulte. En 2018, un groupe scandinave a stratifié le diabète qui survient à l’âge adulte en cinq sous-groupes (« clusters ») en utilisant six variables, deux d’entre elles étant le Homeostasis Model Assessment (HOMA)-B et le HOMA-IR afin d’évaluer respectivement la détérioration de la fonction β Langheransienne et le degré de l’insulino-résistance. Au cours des 3 dernières années écoulées, d’autres groupes, en utilisant la même méthodologie dans d’autres populations, sont globalement arrivés à des conclusions identiques à celles des auteurs scandinaves, et les clusters peuvent être résumés de la manière suivante : (a) une évolution rapide vers l’insulino-requérance définitive chez ceux qui sont particulièrement insulino-déficients ; (b) une augmentation du taux d’incidence des complications chroniques, en particulier rénales, quand l’insulino-résistance et l’obésité sont fortes ; (c) un risque faible et tardif de progression vers une insulino-requérance et des complications diabétiques chez les sujets relativement âgés au moment du diagnostic, ayant une insulino-résistance faiblement marquée et en poids normal ou peu augmenté. Classer les sujets diabétiques en catégories franchement insulino-résistantes, insulino-déficientes, ou les deux, pourrait être un nouveau pas vers le concept d’une médecine de précision à condition que le rapport forces/faiblesses d’une telle démarche soit suffisamment élevé, un problème qui sera l’objet d’un débat entre deux d’entre nous dans deux articles publiés dans ce même numéro de Médecine des maladies Métaboliques.

Malgré une réduction récente de l’incidence du diabète de type 1 (DT1) dans certains pays connus comme à très haut risque, les données indiquent toujours une augmentation annuelle de 3,4 % du taux d’incidence, suggérant son doublement d’ici environ 20 ans en Europe. L’incidence du DT1 a augmenté depuis le milieu du XXe siècle à un rythme trop rapide pour être attribué à la génétique. La maladie peut certes survenir à tout âge, mais des preuves de plus en plus robustes, apportées par le suivi de cohortes longitudinales pédiatriques, indiquent que des auto-anticorps associés au DT1 peuvent être présents dès la première année de vie, et que le développement du DT1 à un jeune âge correspond à des formes plus agressives de la maladie. Ce qui corrobore l’hypothèse selon laquelle les expositions environnementales au début de la vie contribuent au risque de DT1, qu’elles soient liées aux influences maternelles sur le fœtus pendant la grossesse, à des facteurs néonataux ou des influences ultérieures nutritionnelles et/ou virales ou celles du microbiote ou de l’environnement en général. Influences et facteurs environnementaux, probablement interdépendants et multifactoriels dès la petite enfance, sont impliqués dans la pathogenèse du DT1 et leur interaction avec le système immunitaire et les cellules ß-pancréatiques.