Modalités d’utilisation, tolérance et bénéfice du palivizumab dans la prévention des infections à VRS en France : saison 2005–2006

Résultats Soixante-quatre centres de néonatalogie (niveaux II et III) et de cardiopédiatrie ont inclus 1420 enfants suivis en moyenne 10,9 ± 0,2 mois. Les enfants avaient un âge gestationnel moyen de 30 ± 4 semaines d’aménorrhée (SA). Le traitement a été débuté en moyenne à l’âge de 5 mois, le nombre médian d’injections était de 5 avec un intervalle moyen entre 2 injections de 30 ± 6 j. L’utilisation du palivizumab correspondait dans 84 % des cas à l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Pour les enfants prématurés de moins de 35 SA et âgés de moins de 6 mois au début du traitement, 60 % des prescriptions concernaient des enfants nés avant 33 SA sans dysplasie bronchopulmonaire. Le taux d’hospitalisation pour infection documentée à VRS de plus de 24 h a été de 2,7 % [IC 95 % = 1,8–3,6] pour l’ensemble des enfants traités : respectivement 2 % [IC 95 % = 1,3–3,2] et 2,7 % [IC 95 % = 0,7–4,7] pour les enfants prématurés de moins de 6 mois et de 6 mois à 2 ans et de 3,7 % [IC 95 % = 0,8–6,6] pour les enfants avec cardiopathie congénitale. La tolérance du palivizumab a été bonne et aucun événement indésirable grave n’a été relié au traitement. Conclusion L’observation des conditions réelles d’utilisation du palivizumab a permis d’évaluer les caractéristiques des enfants traités, de préciser leur évolution et la bonne tolérance du traitement. La constitution d’un registre des prescriptions effectuées en dehors des recommandations de l’AMM pourrait être discutée. Summary Background Infants treated have been followed for one year in order to assess conditions of use of palivizumab, safety, tolerability, and its impact on respiratory syncytial virus (RSV) hospitalisation rate. Patients and methods Patients who received palivizumab during the epidemic season 2005–2006 were eligible. Follow-up was carried out 12 months after initiation of prophylaxis. Results Sixty-four neonatal level II and III centers, pulmonary and cardiology units enrolled 1420 children. Mean follow-up was 10.9 ± 0.2 months, mean gestational age (GA) 30 ± 4 weeks and mean age at the start of prophylaxis was 5 months. Median number of injections was 5 and mean time interval between 2 consecutive injections was 30 ± 6 days. Treatment was prescribed in accordance with the marketing authorisation indications (MA) for 84% of patients. For preterm infants born before 35 SA and less than 6 months of age, 60% was born before 33 SA and without BDP. The global readmission rate (for more than 24 h) for documented RSV infection during the period of protection by palivizumab was 2.7% (37 in 1371) for all treated children: respectively 2% [IC 95% = 1.3–3.2], 2.7% [IC 95% = 0.7–4.7] and 3.7% [IC 95% = 0.8–6.6] for preterm infants less than 6 months of age, preterm from 6 to 24 months of age and for children with congenital cardiopathy. Palivizumab safety and tolerability were good. Conclusion Evaluation of palivizumab prophylaxis in clinical practice confirms the clinical characteristics of treated infants, outlines their evolution and confirms safety of treatment. MA were generally well observed and a registry could be usefull to track the impact of the treatment out of MA. Mots clés Virus respiratoire syncytial Prématuré Prophylaxie Bronchiolite 1 Introduction Le virus respiratoire syncytial (VRS) est le principal agent responsable d’infections respiratoires basses (IRB) chez le nourrisson. Le très jeune âge, la prématurité, une maladie respiratoire chronique, la mucoviscidose, les cardiopathies congénitales et les déficits immunitaires sont des situations connues à risque d’infections graves à VRS [1] . En l’absence de traitement curatif spécifique et en attendant le développement d’un futur vaccin, l’immunoprophylaxie par le palivizumab (Synagis ® , Abbott) constitue une avancée dans la prévention des hospitalisations pour infections à VRS. Le palivizumab est un anticorps monoclonal murin humanisé, de type immunoglobuline G dirigé, contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion (F) du VRS. Cet anticorps a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe en 1999 à la suite des résultats de l’étude nord-américaine IMpact-RSV conduite chez 1502 enfants. Cette étude avait montré une réduction de 55 % (10,6 % versus 4,8 %) du taux d’hospitalisation pour bronchiolite à VRS chez les prématurés ayant un âge gestationnel inférieur ou égal à 35 semaines d’aménorrhée (SA) âgés de moins de 6 mois au début de l’épidémie et chez les enfants âgés de moins de 2 ans avec une dysplasie bronchopulmonaire (DBP) [2] . Ces résultats ont été confortés par plusieurs études épidémiologiques conduites en Europe et en Amérique du Nord qui ont retrouvé constamment une forte réduction des taux d’hospitalisation chez des enfants recevant une prophylaxie [3–7] . Cette efficacité a également été confirmée pour les nourrissons avec cardiopathie congénitale âgés de moins de 2 ans [8] et a donné lieu à une extension de l’AMM en 2004. Les indications actuelles du palivizumab sont : enfants nés à 35 SA ou moins et âgés de moins de 6 mois au début de l’épidémie saisonnière à VRS, enfants de moins de 2 ans avec DBP ayant nécessité un traitement au cours des 6 derniers mois, enfants de moins de 2 ans atteints d’une cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique. En France, la place du palivizumab dans la prophylaxie est définie par la Commission de transparence et restreinte par rapport aux recommandations de l’AMM aux enfants nés à un terme inférieur ou égal à 32 SA et à risque particulier du fait de séquelles respiratoires dont la sévérité est attestée par une oxygénodépendance au delà du 28 e  j postnatal (DPB à j28) âgés de moins de 6 mois au début de la saison épidémique, ou âgés de moins de 2 ans qui ont nécessité un traitement pour affection respiratoire prolongée au cours des 6 derniers mois ; enfants âgés de moins de 2 ans atteints d’une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative telle que définie par la filiale de cardiologie pédiatrique de la Société française de cardiologie [9] . Il est souligné que la prescription de palivizumab est réservée aux pédiatres hospitaliers et que celle-ci ne doit pas être systématique mais procéder d’une réflexion au cas par cas avec la prise en compte de facteurs de risque liés à l’environnement sociofamilial (fratrie scolarisée ou en crèche, tabagisme parental important, lieu de résidence en milieu urbain ou en région Nord de la France). Le palivizumab est utilisé dans les mesures prophylactiques chez les enfants à risque d’infections graves dues au VRS depuis 2000 en France. La Haute Autorité de santé (HAS) a souhaité disposer d’informations supplémentaires sur les conditions de sa prescription et sur sa tolérance. Une étude observationnelle chez des enfants traités a ainsi été conduite pour décrire les conditions réelles d’utilisation au cours de la saison épidémique 2005–2006. 2 Patients et méthodes Cette étude a été proposée sur la base du volontariat à tous les centres français de néonatalogie de niveau III et de niveau II ayant délivré un traitement par palivizumab à au moins 15 enfants au cours de la saison 2003–2004, de cardiologie et pneumologie pédiatriques. Tous les enfants traités identifiés à partir des registres des pharmacies hospitalières étaient éligibles. Les inclusions se sont déroulées du 1 er  décembre 2005 au 3 avril 2006. Les critères d’exclusion étaient l’absence de consentement parental et de coordonnées téléphoniques. Le recueil des données de l’étude était assuré par un médecin observateur dans chaque centre. Les données initiales recueillies à partir du cahier d’observation de chaque patient comprenaient : les caractéristiques démographiques (date de naissance, âge gestationnel (AG), sexe, poids de naissance (PN), grossesse unique ou multiple, le diagnostic de sortie, l’existence d’une DBP définie par une oxygénodépendance ou une ventilation mécanique à 28 j de vie, le mode de suivi (pédiatre du centre de néonatalogie, cardio- ou pneumopédiatre, ou autre), l’indication et la date de début du traitement. À l’inclusion, les parents étaient informés du déroulement de l’étude et un carnet de suivi leur était remis pour consigner les injections de palivizumab (dates, doses) et les hospitalisations (date, durée, motif, service hospitalier, recherche éventuelle de VRS et résultat). Le médecin traitant de l’enfant était informé par courrier des objectifs de l’étude et de son déroulement. La durée de suivi a été fixée à un an après la date de la première injection. Le suivi téléphonique comprenait 3 appels aux familles répartis sur la période de suivi (4 e , 8 e et 12 e  mois). Le questionnaire téléphonique portait sur les données du carnet de suivi, l’environnement de l’enfant, le retentissement sur l’organisation familiale (mode de garde, arrêts de travail des parents), les vaccinations de la famille, l’état de santé de l’enfant (hospitalisations, lieux, motifs, recherche de VRS), la survenue d’événements indésirables ou tout autre problème de santé. Une visite à la fin de la période de suivi était assurée par le médecin investigateur local pour validation des informations recueillies provenant de l’interrogatoire des familles, des comptes rendus des consultations et des dossiers médicaux en cas d’hospitalisation. Les événements indésirables (EI) rapportés par la famille ont été validés auprès du centre de néonatalogie, du pédiatre de ville ou du médecin traitant. Les événements indésirables graves (EIG) ont été déclarés selon les procédures appliquées aux essais cliniques. L’incidence des hospitalisations de plus de 24 h a été estimée sur toute la population à la fois sur la totalité de la période de suivi et sur la période de prophylaxie comprise entre la date de la première dose et le 30 e  j après la dernière dose administrée. S’agissant d’une étude non interventionnelle, l’avis d’un Comité de protection des personnes (CPP) n’a pas été sollicité. Le Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) a émis un avis favorable. Les données individuelles ont été adressées à une société de recherche sous contrat et anonymisées selon une procédure acceptée par la Commission nationale informatique et liberté (CNIL). Les résultats ont été exprimés en utilisant des statistiques descriptives et analysés en utilisant le test du Chi 2 ou le test de probabilité exacte de Fisher pour les variables qualitatives et le test t de Student pour les variables quantitatives. Le degré de significativité a été fixé à 5 % ( p < 0,05). 3 Résultats 3.1 Recrutement et constitution de la cohorte L’étude a été proposée à 135 centres (65 centres de niveau III, 60 centres de niveau II et 10 centres de cardio- ou pneumopédiatrie). Parmi les 81 centres (60 %) qui ont donné leur accord de participation, 64 (47 %) ont effectivement inclus au moins un patient : 37 (57 %) des centres de niveau III, 23 (38 %) des centres de niveau II et 4 (40 %) des centres de cardio- ou pneumopédiatrie. La répartition régionale est présentée dans le tableau I . Dans les registres des pharmaciens hospitaliers, disponibles dans 59 des 64 centres participants, figuraient 2156 enfants éligibles. L’étude a été proposée aux parents de 1614 enfants et le recueil du consentement de participation obtenu pour 88 %. L’inclusion a été effectuée après le début du traitement par palivizumab pour 1036 enfants et pour 384 entre le 1 er  décembre 2005 et le 3 avril 2006. La cohorte d’enfants traités inclus dans l’étude de suivi comportait donc 1420 patients : 1026 (72 %) suivis dans les centres de niveau III, 368 (26 %) dans les centres de niveau II et 26 (2 %) dans les centres de cardio- et pneumopédiatrie. Un total de 6257 injections de palivizumab a été administré. La durée de participation des enfants après l’inclusion était en moyenne de 10,9 ± 0,2 mois. Deux enfants (0,1 %) ont été perdus de vue (absence de questionnaire médical et de suivi par téléphone). Pour 3 % des inclusions (47 sur 1420), le recueil des données de suivi était insuffisant. Un seul de ces enfants a été hospitalisé pour une infection à VRS à l’âge de 10 mois pour une durée de 3 j et plus de 30 j après la dernière administration du palivizumab. 3.2 Description de la population de l’étude L’âge gestationnel moyen était de 30,2 ± 4,1 SA (extrêmes : 23–41), pour un poids de naissance moyen de 1,430 ± 0,75 kg (extrêmes : 450–4630). Les centres de néonatalogie ont délivré le traitement de la quasi-totalité des enfants nés avant 37 SA (99,7 %) et de 95 % des enfants porteurs de cardiopathies congénitales. Les principales caractéristiques des enfants inclus dans l’étude sont indiquées dans le tableau II et ont été individualisées en 3 groupes : groupe 1 : enfants nés avant 37 SA, groupe 2 : cardiopathies congénitales et groupe 3 : autres indications, qui représentaient respectivement 84 %, 11,5 % et 4,5 % des enfants inclus dans la cohorte. Dans le groupe 1 ( n = 1144), 2 sous-groupes ont été individualisés selon l’âge de l’enfant au début de l’épidémie à VRS fixée au 1 octobre 2005 : enfants âgés de moins de 6 mois (groupe 1a ; n = 882) et enfants âgés de 6 à 24 mois (groupe 1b ; n = 262). Pour le sous-groupe 1a, le palivizumab a été administré dans 40 % des cas (352 sur 882) à des enfants de moins de 29 SA et pour la majorité à des enfants de 29–32 SA (495 sur 882 : 56 %). Dans le sous-groupe 1b, la tendance s’inversait au profit des enfants d’âge gestationnel de moins de 29 SA (165 sur 262 : 63 %) ( p < 0,001). Les centres de niveau III ont inclus plus d’enfants d’AG < 28 SA (29 % versus 19 % ; p < 0,001) et d’enfants avec une DBP (45 % versus 30 % ; p < 0,001) que les centres de niveau II. Les enfants dont la prophylaxie avait débuté après le 1 er  décembre (73 %) étaient en moyenne plus jeunes que les enfants inclus rétrospectivement (27 %) : 3,1 ± 3,8 versus 5,9 ± 5 mois ( p < 0,001). Les enfants ayant reçu moins de 5 injections avaient plus souvent un âge gestationnel supérieur à 28 SA (22 % versus 29 % ; p < 0,05) et un âge postnatal inférieur (3,8 ± 4,3 versus 5,9 ± 5 mois ; p < 0,001). 3.3 Indications de la prophylaxie Chez 84 % (1145 patients) des 1371 enfants pour lesquels l’information était disponible, le traitement avait été instauré selon les indications de l’AMM. Parmi eux, 1084 (79 %) étaient nés à un AG inférieur ou égal à 35 SA, dont 878 (64 %) étaient âgés de moins de 6 mois au début de la saison épidémique, 104 (7,5 %) avaient moins de 2 ans avec une DBP traitée au cours des 6 derniers mois et 163 (12 %) avaient moins de 2 ans avec une cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique (tableau III) . Dans 16 % des cas (226 sur 1371), le traitement avait été instauré en dehors du cadre de l’AMM. Ces cas concernaient des enfants souffrant de mucoviscidose, de malformations des voies aériennes et digestives (le plus souvent une hernie diaphragmatique : 39 enfants), de pathologies pulmonaires chroniques, de pathologies neuromusculaires, d’associations malformatives syndromiques, de maladies génétiques et d’anomalies acquises ou congénitales de l’immunité. Trois enfants avaient plus de 24 mois (dont un enfant avec cardiopathie). Pour les 878 enfants nés avant 35 SA traités et âgés de moins de 6 mois au début de la prophylaxie, 529 d’entre eux (60 %) étaient nés avant 33 SA et ne présentaient pas d’oxygénodépendance à j28. Pour les enfants nés entre 33 et 36 SA, 35 sur 50 avaient moins de 6 mois et 12 sur 50 des antécédents de DBP. 3.4 Modalités d’administration La distribution des injections initiales de palivizumab au cours de la saison épidémique est représentée sur la figure 1 . Le traitement a été débuté le plus souvent au mois d’octobre, pour 63 % des nourrissons âgés de 6 à 24 mois et pour 42 % des moins de 6 mois. La dose moyenne était de 15,0 ± 1,6 mg/kg ou de 14,5 ± 1,2 mg/kg respectivement en néonatalogie et en cardio- ou pneumopédiatrie. Dans 16 % des cas, une dose supérieure à 17,5 mg/kg par injection avait été délivrée. À l’inverse, dans 10 % des injections l’administration du traitement comportait une prescription inférieure à 12,5 mg/kg. Le nombre moyen d’injections par enfant était de 4,5 ± 1,2, avec une médiane de 5 injections par enfant (min : 1 ; max : 7). La distribution du nombre d’injections pour les enfants suivis en néonatalogie est représentée sur la figure 2 . Pour respectivement 13 % et 2 % des enfants prématurés et 8 % et 4 % des enfants porteurs de cardiopathie, 6 et 7 injections ont été administrées. Un total de 6257 doses a été administré. La durée entre 2 injections successives était en moyenne de 31 ± 6 j. Cet intervalle était compris entre 30 ± 7 j dans 88 % des cas. Pour les 1366 enfants suivis en néonatalogie, pour lesquels tous les intervalles entre les doses successives étaient connus, 895 (67 %) des enfants avaient reçu leurs injections dans la fenêtre de 30 ± 7 j. Chez 287 patients (21 %) au moins un intervalle entre 2 injections successives de palivizumab était supérieur à 37 j, tandis que chez 265 patients (19 %) au moins un intervalle était inférieur ou égal à 23 j. 3.5 Fréquence des hospitalisations Trente-huit pour cent des enfants ont été hospitalisés au moins une fois (518 sur 1371). Pour 29 % d’entre eux il s’agissait d’une hospitalisation non programmée, respectivement 27 % pour les enfants du groupe 1, 40 % pour les enfants du groupe 2 et 41 % pour les autres enfants traités (prématurés versus cardiopathies congénitales et autres enfants ; p < 0,01). Parmi les 1144 enfants du groupe 1, 200 (18 %) ont été hospitalisés pour une infection respiratoire basse et une recherche de VRS a été effectuée dans 75 % des cas. Cette recherche était effectuée plus souvent chez les enfants plus jeunes (âge moyen 4,3 ± 3,9 mois versus 7,2 ± 7,1 mois pour les enfants sans recherche de VRS ; p < 0,001) et dans 78 % des cas pour les enfants traités avant 6 mois contre 63 % des enfants dont le traitement était débuté entre 6 et 24 mois ( p < 0,01). Au total, 49 enfants (49 sur 1371 soit 3,6 % [IC 95 %  : 2,6–4,6]) ont été hospitalisés pour infection respiratoire basse (IRB) à VRS pendant la période de suivi. Pour 6 de ces 49 enfants, l’hospitalisation a eu lieu plus de 30 j après la dernière injection de palivizumab (3 après 3 mois et 3 lors de la saison épidémique suivante en l’absence de prophylaxie). Parmi les 43 enfants hospitalisés au cours de la période épidémique 2005–2006, 37 ont été hospitalisés plus de 24 h (21 sur 37 avec DBP ; 57 %) dont 28 (76 %) pour les seuls mois de décembre et janvier. La prévalence des hospitalisations de plus de 24 h pour infection à VRS documentée pendant la période de protection par le palivizumab a donc été de 2,7 % ([IC 95 %  : 1,8–3,6]), respectivement 2,0 % [1,3–3,2], 2,7 % [0,7–4,7], 3,7 % [0,8–6,6], 9,5 % [3,6–19,6] pour les groupes 1a, 1b, 2 et 3 (tableau IV) . La durée moyenne des hospitalisations a été de 8,6 ± 5 j (médiane : 7 j ; [2–41 j]). Sept enfants ont été admis en réanimation pédiatrique dont 6 avaient moins de 6 mois (4 enfants prématurés d’âge gestationnel inférieur ou égal à 30 SA dont 2 sans DBP à j28, 2 enfants avec cardiopathie, un enfant né à terme). La durée d’hospitalisation totale pour les enfants ayant séjourné en réanimation comparée à celle des autres enfants a été plus longue : moyenne de 16,2 ± 2,4 j [13–19] ) versus 5,7 ± 6,8 j [1–41] ( p < 0,01). 3.6 Tolérance du traitement Six décès ont été répertoriés durant la période de suivi dont 3 directement attribués à la pathologie cardiorespiratoire sous-jacente et un à une entérocolite ulcéronécrosante. Pour 2 cas, la cause du décès n’a pas été disponible (cause non identifiée et enfant porteur d’une cardiopathie congénitale). Aucun des 6 décès survenus pendant l’étude n’a été attribué par les investigateurs au traitement par le palivizumab ou à une infection à VRS. Trente EIG ont été rapportés par 4 centres investigateurs comme ayant un lien « probable » avec l’administration du palivizumab dont 24 pour le même centre. Ces EIG concernaient principalement l’appareil respiratoire et la sphère ORL. Leur évolution a toujours été favorable. Une analyse anonymisée des EIG par un comité d’évaluation composé de membres du comité scientifique a conclu à l’absence de relation avec le traitement. Dans aucun des cas, la survenue d’un EI n’avait fait interrompre le traitement prophylactique. 3.7 Mode de garde des enfants, absentéisme professionnel Parmi les 1394 enfants suivis en néonatalogie et les 26 suivis en cardio- ou pneumopédiatrie, respectivement 537 (44 %) et 6 (24 %) étaient gardés par un membre extérieur à la famille au cours de la période de suivi. Pour respectivement 818 (59 %) et 10 (39 %) de ces enfants, l’un des parents avait choisi de suspendre ou réduire son activité professionnelle. La situation médicale de 270 des 1420 enfants (19 %) a conduit à des arrêts de travail d’une durée moyenne de 37 ± 68 j [1–368 j]. La durée des arrêts de travail était comprise entre un et 10 j dans 53 % des cas, entre 11 et 30 j pour 23 % et de plus de 30 j pour 24 %. 3.8 Couverture vaccinale de la famille Les 2 parents avaient un rappel de la vaccination coqueluche qui datait de moins de 10 ans pour 23 % des enfants. Dans 40 % des cas, un seul des 2 parents était correctement vacciné et dans 37 % des cas aucun des parents n’était protégé. Pour la prévention de la grippe saisonnière, la couverture vaccinale de l’entourage familial était de 15 % pour l’ensemble des membres de la famille et dans 69 % des cas aucun des parents n’était vacciné pour la grippe. 4 Discussion Cette étude observationnelle non interventionnelle a permis d’évaluer les modalités de prescription du palivizumab au cours de la saison épidémique 2005–2006 au sein d’une large cohorte de 1420 enfants pour lesquels 6257 doses ont été administrées. La prophylaxie a été délivrée selon les indications de l’AMM pour la majorité des enfants (84 %) et selon les recommandations de la Commission de transparence dans 43 % des cas. Un faible taux d’hospitalisation pour IRB documentée à VRS a été observé pour les enfants au cours de la période de prophylaxie (2,7 % ; [1,8–3,6]). La tolérance du palivizumab a été bonne et aucun EIG n’a été directement relié à l’administration du produit quelle que soit la dose utilisée. La répartition des centres participants est un bon reflet des pratiques des centres de néonatalogie de niveau II et III qui ont instauré plus de 99 % des traitements. La plus grande proportion de centres de niveau III correspond au recrutement spécifique de ces centres qui disposent de procédures de suivi standardisées et d’organisation liées à la délivrance hospitalière exclusive du palivizumab. Le caractère volontaire de la participation des centres et l’inclusion des enfants après l’accord des parents constituent une limite à la représentativité de la population de l’étude qui n’est que le reflet des pratiques globales des centres ayant participé. Les mesures d’accompagnement au retour à la maison, les modalités d’organisation de suivi des enfants, structurées ou non, propres à chaque région sont autant d’éléments à prendre en compte dans l’interprétation de nos résultats. Il s’agit néanmoins de la plus importante cohorte d’enfants ayant bénéficié d’une immunoprophylaxie anti-VRS suivis en France pendant une durée de 12 mois. Deux enfants seulement ont été perdus de vus et cet observatoire est le reflet de l’utilisation du palivizumab au sein d’équipes sensibilisées à la prévention des infections à VRS. Les modalités d’utilisation du produit ont été le plus souvent respectées avec une prescription en dessous de 12,5 mg/kg pour 10 % des injections. En revanche, pour 21 % des enfants, un intervalle trop important entre 2 doses (> 37 j) a été observé au moins une fois ce qui pourrait réduire l’efficacité de la prophylaxie. Des résultats similaires ont été observés dans d’autres pays [3,5,10] . Les prescriptions en dehors du cadre de l’AMM (16 %), concernaient de très jeunes enfants ayant une pathologie sous-jacente avec retentissement pulmonaire. Pour les situations s’écartant des indications ouvrant droit au remboursement par l’Assurance maladie, la prescription concernait dans 95 % des cas des enfants nés avant 37 SA et principalement des enfants de moins de 33 SA et âgés de moins de 6 mois sans DBP. Le jeune âge au moment de l’épidémie semble avoir été l’élément prépondérant de la prescription indépendamment du statut respiratoire à j28 comme cela est observé dans les recommandations d’autres pays [11,12] . La prématurité, l’âge de moins de 6 mois au début de la période épidémique ou le retour à domicile en période épidémique sont des facteurs connus de vulnérabilité respiratoire et de risque de réhospitalisation [13] . Dans notre étude, la plupart des hospitalisations ont eu lieu entre les mois de décembre et de janvier et le jeune âge reste l’un des facteurs essentiels de risque d’hospitalisation en réanimation pour infection à VRS [14] . La prophylaxie est initiée le plus souvent au mois d’octobre et se poursuit tout au long de la période épidémique, s’étalant sur 16 à 20 semaines. Au-delà du mois de décembre, l’essentiel des nouveaux traitements concernait des enfants de moins de 6 mois dont le retour à domicile avait lieu au cours du pic épidémique. Il s’agissait le plus souvent d’enfant d’AG de 29–32 SA, sans DBP. Après l’âge de 6 mois, le traitement était principalement administré aux enfants les plus immatures. Toutes ces données apportent des informations sur les modalités actuelles de prescription du palivizumab et sur la place d’une prévention spécifique au regard de facteurs de risque environnementaux associés, tout comme l’a montré une récente étude menée en Bourgogne, chez des enfants prématurés sans DBP inférieur à 31 SA [15] . L’observance par les centres prescripteurs des conditions d’utilisation du médicament nécessaire à sa bonne efficacité était excellente. Quinze pour cent des enfants avaient reçu plus de 5 doses, le plus souvent avec une mise en route dès septembre. Parmi les motifs d’hospitalisation, les infections respiratoires prédominaient et représentaient près des 2 tiers (64 %) des hospitalisations non programmées justifiant à elles seules une démarche de prévention globale [13] . Concernant les hospitalisations non programmées pour IRB, la part des infections à VRS documentées paraît faible, moins d’un cas sur 5, particulièrement chez les enfants nés prématurés âgés de moins de 6 mois au début du traitement (16 %), au regard des données de la littérature en l’absence de prophylaxie [4,7] . L’absence de recherche systématique de VRS faute de consensus sur la place et le type de test à utiliser dans la stratégie de prise en charge de la bronchiolite peut avoir influencé nos résultats, dans un sens cependant bien difficile à déterminer. La sensibilité des différents tests de diagnostic chez les enfants traités reste d’ailleurs à évaluer. Il était cependant difficile, faute de recommandation, de justifier une recherche systématique de VRS au risque de ne plus être dans le cadre strict de l’observation des pratiques [16,17] . Dans l’étude française Primevères, en l’absence de prophylaxie, le VRS était responsable de 41 % des hospitalisations pour IRB soit 7,2 % de l’ensemble des réhospitalisations [16] . L’absence de groupe témoin dans notre étude ne nous permet cependant pas d’évaluer la part propre due au palivizumab dans cette diminution compte tenu de fluctuations saisonnières et régionales possibles. Chez les enfants traités, en revanche, nos résultats sont comparables à ceux de 3 études récentes [4–6] . Cette différence de taux d’hospitalisation entre des enfants à risque non traités (9,8 % à 18,4 %) ou recevant du palivizumab (1,5 % à 5,6 %) a d’ailleurs été rapportée dans une méta-analyse regroupant 14 études effectuées dans différents pays [11] . Pour les enfants avec cardiopathie congénitale, le taux de 4,9 % observé dans notre étude est également comparable au 5,3 % de l’étude du Cardiac Synagis Study Group [8] . Le taux d’admission en réanimation de 0,5 % est le fait essentiellement d’enfants âgés de moins de 6 mois dont plus de la moitié nés avant 31 SA (2 avec DBP). Dans l’étude IMpact-RSV, 1,3 % des enfants traités avait été hospitalisé en réanimation [2] . Rapportés à la période d’efficacité du palivizumab, les taux d’hospitalisation pour infection à VRS sont extrêmement faibles dans notre étude : 3,7 % pour les cardiopathies congénitales et 2 % pour les prématurés de moins de 6 mois au début du traitement. Sur le plan de l’organisation familiale, le retentissement de l’état de santé des enfants est important. Plus de la moitié des familles ont fait le choix de différer l’entrée en collectivité de leurs enfants. Cette démarche va dans le sens des recommandations de la Commission de transparence et renforce l’efficacité des mesures de prévention dans leur ensemble. Elle doit être prise en compte dans l’interprétation de nos résultats. Pour 2/3 de ces enfants, aucun parent n’était vacciné contre la grippe saisonnière et seul un peu moins d’un foyer sur 4 était à jour pour la vaccination anticoqueluche bien qu’ils s’agissent de nouvelles recommandations pour l’entourage de ces enfants à risque [18,19] . Cette étude pharmaco-épidémiologique renseigne sur les modalités de prescription actuelle en France et sur la tolérance du palivizumab. Elle vient en complément des études de type « essai clinique » seules à même d’évaluer l’efficacité d’un médicament. Elle fournit des informations supplémentaires pour le clinicien sur l’utilisation réelle du médicament et permet d’affiner sa place au sein d’une démarche globale de prévention en population. En 2007, la Société française de néonatalogie en collaboration avec la Société française de pneumopédiatrie, le Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique, la Société française de cardiopédiatrie, tout en rappelant que la prescription d’une prophylaxie doit être discutée au cas par cas, a proposé de nouvelles recommandations ( http://www.sfpediatrie.com ) proches des pratiques de prescription observées. 5 Conclusion L’utilisation du palivizumab dans la stratégie de prévention des infections respiratoires à VRS a été analysée au cours de la saison épidémique 2005–2006. Les indications correspondant à l’AMM sont globalement respectées (84 %). Plus que le statut respiratoire à j28, l’âge gestationnel, l’âge au début de l’épidémie, la date de retour à domicile et les pathologies sous-jacentes semblent peser dans la réflexion d’une prophylaxie comme le recommande la Société française de néonatalogie. La tolérance du palivizumab a été bonne et son utilisation est associée à un faible taux d’hospitalisation pour IRB à VRS durant la période de prophylaxie : 2,7 % [1,8–3,6] pour l’ensemble des enfants et de 2 % [1,3–3,2] pour les enfants nés prématurés âgés de moins de 6 mois au début du traitement. Ces résultats doivent être interprétés dans leur globalité en tenant compte des modes de garde des enfants et des modalités de prescriptions et de dispensations hospitalières actuelles. Le suivi des prescriptions hors AMM nécessite l’établissement de protocoles de soins et pourrait faire l’objet de registres pour compléter ces études observationnelles. Conflits d’intérêts Les auteurs Didier Pinquier , Jean-Bernard Gouyon, Brigitte Fauroux, Fabienne Mons, Éric Vicaut, Stéphane Marret, Yannick Aujard ont été sollicités par le Laboratoire Abbott France pour une activité de conseil et la réalisation de cette étude. Ils ont reçu dans ce cadre une indemnisation financière en tant qu’expert pour la préparation du protocole, l’analyse des résultats, la présentation à tous les co-investigateurs et la publication des résultats. La participation des investigateurs et le suivi des enfants ont fait l’objet d’une convention financière pour chaque centre. Remerciements Les auteurs remercient les co-investigateurs de l’observatoire ; le personnel des différents centres participants ; Stéphane Boué et Laurene Courouve (CEMKA) pour l’analyse des données. Listes des centres participants par ordre alphabétique : CH d’Aix-en-Provence, CHU Nord-Amiens, CHU d’Angers, CH d’Argenteuil, CH d’Avignon, CH de Bayonne, CHU de Besançon, CH de Béziers, CHU de Bordeaux, CH de Boulogne-sur-Mer, CHU de Brest, CH Saint-Camille de Bry-sur-Marne, CHU de Caen, CH Hôtel-Dieu de Chartres, CH Louis-Pasteur de Cherbourg, CHU de Clermont-Ferrand, CH de Creil, CHU de Dijon, CH d’Épinal, CH d’Évry, CH de Forbach, CH de La-Rochelle, CH de Laval, CH du Havre, CH du Mans, CH de Libourne, CHU Jeanne-De-Flandre de Lille, CHU H.-Herriot de Lyon, CHU de La Conception de Marseille, CH Nord-Marseille, CH de Meaux, CHU de Montpellier, CH de Montreuil, CH de Mulhouse, CHU de Nancy, CHU de Nantes, CH de Nevers, CHU de Nice-L’archet, CHU Cochin Port-Royal de Paris, CHU Saint-Vincent-de-Paul de Paris, CHU R.-Debré de Paris, institut de puériculture de Paris, CHU A.-Trousseau de Paris, CHU Necker de Paris, CH intercommunal de Poissy, CH de Pontoise, CHU de Reims, CH de Remiremont, CH de Roubaix, CHU C.-Nicolle de Rouen, CH de Saint-Brieuc, CHU de Saint-Étienne, CH de Sallanches, CH de Saumur, CH de Tarbes, CHU de Toulouse, CHU de Clocheville de Tours. Listes des co-investigateurs par ordre alphabétique : Dr Abilchamat, Dr Albertini, Dr Allisy, Dr André, Dr Asmeta, Pr Aujard, Dr Bah, Dr Barbier, Dr Barrey, Dr Benabdelmalek, Dr Benoit, Dr Beringue, Dr Berlioz, Dr Bessis, Dr Blanc, Dr Blot, Pr Bonnet, Dr Boubred, Dr Boulanouar, Dr Brassil, Dr Bremont, Dr Cadenas, Dr Callamand, Dr Carpentier, Pr Chantepie, Pr Claris, Dr Collin, Dr Cottancin, Dr Daoud, Dr Delaporte, Dr De Oliveira, Dr Dulac, Dr Dulucq, Pr Dupont, Dr Dupuy, Dr Duval-Arnoul, Dr Fauroux, Dr Fitchner, Pr Floret, Dr Froye, Dr Gagneur, Dr Gire, Dr Gourrier, Pr Gouyon, Dr Granier, Dr Gras-le-Guen, Dr Gremillet, Dr Grimaldi, Dr Guillermet, Pr Guillois, Dr Hachani, Dr Hage, Pr Hascouet, Dr Hernandorena, Dr Hoornaert, Dr Jouvencel, Dr Kacet, Dr Khelfat, Dr Krim, Pr Labbe, Pr Lapillonne, Dr Le Manach, Dr Lebail, Dr Legagneur, Dr Leke-Lokombe, Dr Lenclen, Dr Leraillez, Dr Lubrano, Dr Magagi, Dr Magny, Dr Malot, Dr Maragnes, Pr Marguet, Pr Marret, Dr Masson, Pr Menget, Dr Milleret, Dr Mons, Dr Morice, Pr Moriette, Pr Morville, Dr Mouchnino, Dr Moulie, Dr Nelson, Dr Netter, Dr Orzechowski, Dr Palix, Dr Pautard, Dr Perier, Dr Petit, Dr Pinquier, Pr Picaud, Dr Pomedio, Dr Popelard, Dr Richard, Dr Rimet, Dr Rousseau, Dr Rousset, Pr Roze, Dr Saillant, Dr Saliba, Dr Sanyas, Dr Sarlangue, Dr Sautarel, Pr Simeoni, Pr Sizun, Dr Tahir, Dr Taktak, Pr Teissier, Dr Touati, Pr Truffert, Dr Veit-Sauca. Soutiens financiers : ce travail a été soutenu par le Laboratoire Abbott France, promoteur de l’étude. Communications antérieures : Société française de médecine périnatale 2008. Journées francophones de recherche en néonatalogie 2008. Références [1] Y. Aujard B. Fauroux Risk factors for severe respiratory syncytial virus infection in infants Respir Med 96 Suppl. B 2002 9 14 [2] The IMpact-RSV study group Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants Pediatrics 102 1998 531 537 [3] M. Sorrentino T. Powers Effectiveness of palivizumab: evaluation of outcomes from the 1998 to 1999 respiratory syncytial virus season. The palivizumab outcomes study group Pediatr Infect Dis J 19 2000 1068 1071 [4] T. Lacaze-Masmonteil J.C. Rozé B. Fauroux Incidence of respiratory syncytial virus-related hospitalizations in high-risk children: follow-up of a national cohort of infants treated with palivizumab as RSV prophylaxis Pediatr Pulmonol 34 2002 181 188 [5] P.I. Oh K.L. Lanctjt A. Yoon Palivizumab prophylaxis for respiratory syncytial virus in Canada: utilization and outcomes Pediatr Infect Dis J 21 2002 512 518 [6] C. Pedraz X. Carbonell-Estrany J. Figueras-Aloy Effect of palivizumab prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants Pediatr Infect Dis J 22 2003 823 827 [7] M. Grimaldi B. Gouyon F. Michaut Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis: epidemiologic variations associated with the initiation of palivizumab in severely premature infants with bronchopulmonary dysplasia Pediatr Infect Dis J 23 2004 1081 1085 [8] T.F. Feltes A.K. Cabalka H.C. Meissner Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease J Pediatr 143 2003 532 540 [9] A. Chantepie et les membres du bureau de la filiale de cardiologie pédiatrique de la Société française de cardiologie Prévention des infections à VRS par le palivizumab (Synagis ® ) chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale Arch Pediatr 11 2004 1402 1405 [10] J.R. Romero Palivizumab prophylaxis of respiratory syncitial virus disease from 1998–2002: results from four years of palivizumab usage Pediatr Infect Dis J 22 2003 S46 S54 [11] E.A. Simoes Immunoprophylaxis of respiratory syncytial virus: global experience Respir Res 3 Suppl. 1 2002 26 33 [12] Subcommittee on diagnosis and management of bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 2006;118:1774–93. [13] L. Dupont S. Marret V. Brossard À propos du risque de réhospitalisation du nouveau-né de faible poids de naissance Arch Pediatr 4 1997 287 [14] L. Chevret B. Mbieleu S. Essouri Bronchiolites en unité de réanimation pédiatrique : facteurs pronostiques et devenir respiratoire des nourrissons ventilés Arch Pediatr 12 2005 385 390 [15] M. Grimaldi B. Gouyon P. Sagot Palivizumab efficacy in preterm infants with gestational age less or equal to 30 weeks without BDP Pediatr Pulmonol 42 2007 189 192 [16] T. Lacaze-Masmonteil P. Truffert D. Pinquier Réadmission for lower respiratory tract illness in RSV prophylaxed and not prophylaxed very premature infants; incidence and risk factors Arch Dis Child 89 2004 562 567 [17] Anaes. Conférence de consensus sur la prise en charge de la bronchiolite du nourrisson. 21 septembre 2000. [18] D. Pinquier A. Gagneur C. Gras-Le Guen Vaccine prevention in perinatal health care: parents, children and professionals Gynecol Obstet Fertil 36 2008 461 468 [19] Calendrier vaccinal 2008 - Avis du HCSP. BEH 2008;16–17:129–48.