Caractérisation physiopathologique des syndromes myasthéniques congénitaux : l'exemple de mutations dans le gène MUSK

Les syndromes myastheniques congenitaux (SMC) sont des maladies genetiques rares affectant la jonction neuromusculaire (JNM) et caracterises par un dysfonctionnement de la neurotransmission. Ils forment un ensemble heterogene sur le plan physiopathologique et peuvent etre classes en trois groupes selon leur origine : presynaptique, synaptique ou postsynaptique. Nous rapportons ici pour la premiere fois que des mutations dans le gene codant pour une molecule postsynaptique, le recepteur tyrosine kinase specifique du muscle, MuSK, sont responsables d'un SMC postsynaptique. L'analyse genetique a permis d'identifier deux mutations heteroalleliques, une mutation entrainant un decalage du cadre de lecture (c.220insC) et une mutation faux-sens (V790M). La biopsie musculaire a montre des anomalies importantes a la fois pre et postsynaptiques de la structure de la jonction neuromusculaire et une diminution severe de l'expression de la sous-unite e du recepteur de l'acetylcholine (RACh) et de MuSK. Des experiences in vivo et in vitro ont ete realisees en utilisant des mutants de MuSK reproduisant les mutations humaines. La mutation decalant le cadre de lecture conduit a l'absence de l'expression de MuSK. La mutation faux sens n'affecte pas l'activite catalytique kinase de MuSK mais diminue son expression et sa stabilite conduisant a une diminution de l'agregation du RACh sous la dependance de l'agrine. Ces resultats suggerent fortement que la mutation faux sens, en presence de la mutation nulle sur l'autre allele, est responsable des modifications synaptiques tres importantes observees chez le patient.