O74 L’adiponectine inhibe la production de glucose hépatique par un mécanisme indépendant de la voie LKB1-AMPK

L’adiponectine a une action bénéfique sur le métabolisme glucidique et lipidique dans des modèles de diabète de type 2 ; ceci inclut une réduction de la production de glucose hépatique. Cet effet de l’adiponectine a été attribué à sa capacité à activer l’AMPK hépatique qui à son tour va inhiber l’expression des gènes de la gluconéogenèse. Afin de déterminer de manière précise le rôle de l’AMPK et de sa kinase activatrice LKB1 dans cette inhibition, nous avons utilisé des hépatocytes issus de souris délétées des gènes AMPKa1/a2 et de souris délétées du gène LKB1 dans le foie. Ces hépatocytes ont été incubés en présence d’adiponectine purifiée de haut poids moléculaire (HMW) pendant 8 h puis la production de glucose et l’expression des gènes de la gluconéogenèse ont été mesurés. Dans des hépatocytes dépourvus d’activité AMPK, la production basale de glucose est légèrement diminuée. Cependant, la stimulation de la gluconéogenèse par l’AMPc est comparable au contrôle. Au contraire, dans des hépatocytes délétés de LKB1, la production basale de glucose est élevée et à peine stimulée par l’AMPc. De même, l’expression des gènes gluconéogéniques est normalement stimulée des hépatocytes délétés de l’AMPK, tandis que dans des hépatocytes délétés de LKB1, l’expression de ces gènes est déjà fortement induite en basale et leur induction par l’AMPc reste limitée. L’addition d’adiponectine HMW dans le milieu de culture d’hépatocytes contrôles entraîne une suppression marquée de la production de glucose et de l’expression des gènes de la gluconéogenèse. Cette inhibition s’accompagne d’une activation de l’AMPK et de la phosphorylation de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), une cible de l’AMPK. En absence d’AMPK, la phosphorylation de l’ACC est perdue en réponse à l’adiponectine HMW. Dans des hépatocytes LKB1-/-, la phosphorylation de l’AMPK et de l’ACC est abolie. De manière inattendue, malgré la délétion de l’AMPK ou de LKB1, l’inhibition de la production de glucose par l’adiponectine persiste en basale ou après stimulation par l’AMPc. Également, l’inhibition de l’expression des gènes de la gluconéogenèse par l’adiponectine reste intacte dans ces 2 modèles. Nos résultats montrent que l’adiponectine HMW est capable d’inhiber le flux gluconéogénique et l’expression des gènes de la gluconéogenèse indépendamment de l’axe LBK1-AMPK, mettant en évidence l’existence d’un nouveau mécanisme de régulation de la production de glucose hépatique par l’adiponectine. Projet soutenu par une bourse Alfediam-Merck 2007.