Valor pronóstico a largo plazo de los valores séricos y urinarios del fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B y del filtrado glomerular en pacientes con insuficiencia cardíaca

Resultados Solamente los valores séricos de NT-proBNP tuvieron un área bajo la curva significativa para la presencia de mortalidad cardíaca y episodios combinados: 0,70 (p=0,004) y 0,67 (p=0,019), respectivamente. El NT-proBNP urinario y el eFGR no obtuvieron áreas bajo la curva significativas. Los pacientes con altos valores de NT-proBNP en suero tuvieron una peor supervivencia (44 [IC del 95%: 38–50] versus 56 [IC del 95%: 53–59] meses; p=0,0006) y pronóstico para episodios (33 [IC del 95%: 28–38] versus 42 [IC del 95%: 28–38] meses; p=0,027). Al englobar la concentración del péptido y la disfunción renal, los pacientes con NT-proBNP sérico alto y bajo eFGR tuvieron la peor supervivencia (42 [IC del 95%: 33–52] meses; p=0,010). Por último, sólo los valores de NT-proBNP séricos mayores de 933 pg/ml y de 550 pg/ml predicen muerte cardiovascular ( hazard ratio =2,81; p=0,033) y episodios ( hazard ratio =1,79; p=0,049), respectivamente. Conclusiones: Los valores de NT-proBNP séricos fueron un factor predictivo de mortalidad y episodios cardiovasculares a 60 meses, superior a los valores urinarios de NT-proBNP y eFGR, en pacientes diagnosticados de insuficiencia cardíaca con disfunción renal moderada. Abstract Background and objective The amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) values are related to short prognosis in patients with heart failure (HF). This study evaluates the prognostic power of serum and urinary NT-proBNP levels, and eGFR values, in HF patients during a 60-month follow-up. Patients and Methods We studied 93 HF outpatients (66 males, age 65±12). Primary endpoint was defined as cardiovascular mortality and secondary endpoint as cardiovascular mortality or admissions. Results Only serum NT-proBNP levels had a significant area under the curve for the prognosis of 60-month mortality and combined events, 0.70 ( p =0.004) and 0.67 ( p =0.019), respectively. Urinary NT-proBNP and eGFR did not have statistical significant areas under the curve. Patients with high serum NT-proBNP had the highest risk of cardiovascular death [44 (IC 95% 38–50) vs. 56 (IC 95% 53–59) months, p =0.0006] and combined events [33 (IC 95% 28–38) vs. 42 (IC 95% 28–38) months; p =0.027]. After the integration of serum NT-proBNP and renal function, patients with high peptide levels and low eGFR had the worst survival [42 (IC 95% 33–52) months; p =0.010]. Finally, only serum NT-proBNP concentration above 933 pg/mL was a predictor of poor survival (hazard ratio=2.81, p =0.033) and NT-proBNP above 550 pg/mL for combined events (hazard ratio=1.79, p =0.049). Conclusions: Serum NT-proBNP levels were superior to urine NT-proBNP and eGFR values for predicting 60-month cardiovascular death and combined events in HF patients. Palabras clave Péptidos natriuréticos Insuficiencia cardíaca Pronóstico Función renal Keywords Natriuretic peptide Heart failure Prognosis Renal function Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome cardiovascular con una alta prevalencia y mal pronóstico en los países desarrollados. Varios estudios han identificado marcadores que predicen una evolución adversa en pacientes con este síndrome: baja fracción de eyección (FE), bajo consumo máximo de oxígeno, arritmias ventriculares y también la escala de supervivencia de IC (HFSS) 1,2 . A su vez, numerosos trabajos han mostrado que los valores de los péptidos natriuréticos en suero, B-type natriuretic peptide or brain natriuretic peptide (BNP, ‘péptido natriurético tipo B’) y su fragmento amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP, ‘fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B’), tienen una elevada capacidad predictiva de episodios cardiovasculares en pacientes con IC aguda o crónica, con enfermedad coronaria o con infarto de miocardio 3–8 . Estudios recientes también han mostrado que las concentraciones urinarias de estos marcadores tienen valor predictivo a corto plazo 9,10 . Por otra parte, cambios en la función cardíaca afectan a la perfusión renal, y a su vez, la función renal afecta al funcionamiento cardíaco. Como resultado de esta íntima relación (síndrome cardiorrenal), la disfunción renal es también muy prevalente y predice episodios adversos en los enfermos con IC 11,12 . Desde hace años está establecido que la cuantificación de función renal mediante la determinación de los valores de creatinina sérica es un método imperfecto; sin embargo, actualmente su cálculo es más preciso mediante el cálculo de la tasa estimada de filtrado glomerular (eFGR) 13 . Se ha mostrado que las concentraciones plasmáticas de péptidos natriuréticos y eFGR están relacionadas con el pronóstico en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática, y en la IC avanzada, incluso en población sana 14–17 . Sin embargo, no hay estudios previos que analicen simultáneamente la relación entre los valores de NT-proBNP en plasma y orina con eFGR en un estudio de pronóstico a largo plazo de pacientes diagnosticados con IC. Los objetivos de este estudio fueron comparar el valor pronóstico de la concentración en suero y orina de NT-proBNP simultáneamente a la función renal, estimada como eFGR, en pacientes ambulatorios con IC durante un seguimiento de 60 meses. Métodos Pacientes Se han estudiado 93 pacientes consecutivos diagnosticados de IC provenientes del medio hospitalario (edad: 65±12; el 71% eran hombres). Un cardiólogo realizó el diagnóstico de IC y se basó en los signos y síntomas clínicos, de acuerdo con las guías de la Sociedad Europea de Cardiología 18 y el Colegio Americano de Cardiología 19 . Los pacientes se clasificaron funcionalmente de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association (NYHA) y se medicaron de forma estable al menos 2 meses antes de su inclusión en el estudio. La etiología de la IC fue multifactorial: el 47% de cardiopatía isquémica, el 38% de cardiopatía dilatada idiopática, el 12% de cardiopatía hipertensiva y el 3% de valvulopatías. Se excluyeron los sujetos con fibrilación auricular, síndromes coronarios agudos, enfermedades hepáticas y pulmonares crónicas y agudas, enfermedad renal grave (eFGR <30 ml/min/1,73 m 2 ) y con afecciones que amenacen de forma inminente la vida. La función renal se expresó como el cociente del eFGR que se estimó utilizando la fórmula abreviada de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 20 . La disfunción renal moderada se definió como eFGR <60 ml/min/(1,73 m 2 ) basados en el criterio establecido por la National Kidney Foundation (K/DOQI) 13 . Todos los pacientes dieron su consentimiento informado firmado para participar en el estudio, que el comité ético correspondiente aprobó. El estudio se realizó de acuerdo con las guías de la declaración de Helsinki. Recogida de muestras Las muestras se recogieron de manera estandarizada para minimizar las fuentes de variación preanalítica. Las muestras de sangre se extrajeron por venopunción con los pacientes sentados y se recogieron en tubos de extracción al vacío para suero «BD SST». Los sujetos participantes aportaron también una muestra de orina: la primera orina de la mañana 9,10 . Las muestras de suero se centrifugaron de manera inmediata a 1.300 rpm, 4 °C, durante 10 min, y las muestras de orina se centrifugaron 2 veces a 13.200 rpm, 4 °C, durante 30 min (para evitar interferencias con la precipitación de sales que se encuentran en la orina). Tanto las muestras séricas como las muestras urinarias se alicuotaron y se almacenaron en criotubos a-80 °C hasta su posterior análisis. Las muestras se descongelaron una sola vez, previo a la determinación de NT-proBNP. Determinación del fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B Las concentraciones en suero y orina de NT-proBNP se determinaron utilizando un inmunoanálisis de electroquimioluminescencia (Elecsys 2010 ® , Roche Diagnostics) basado en el principio sandwich 21 . Los resultados se expresan en pg/ml para ambas muestras. El coeficiente de variabilidad fue del 2,6% para el ensayo en suero de NT-proBNP y del 3,2% para el de orina en nuestro grupo de pacientes. Estudio eco-Doppler Se utilizaron sistemas de ecocardiografía estándar equipados con transductores de 2,5–4 MHz usados en la práctica asistencial. Los registros ecocardiográficos y los trazados Doppler se grabaron en cintas de vídeo para analizarse posteriormente, de manera centralizada y de forma ciega al resto de determinaciones, utilizando un sistema computarizado (Eco-Dat v. 2.0; software de Medicina S. A.). Los planos paraesternal y apical se obtuvieron con el paciente en decúbito lateral izquierdo; las medidas se realizaron durante apnea respiratoria y se calcularon como la media de 4 ciclos cardíacos. Mediante Doppler pulsado se midió la velocidad en diástole temprana (onda E) y durante la contracción auricular (onda A) en las valvas; calculándose el cociente E/A. La velocidad de propagación del flujo mitral se determinó mediante el método descrito anteriormente por García et al 22 . Para la FE se utilizó el método área-longitud. Seguimiento El episodio primario del estudio fue la mortalidad cardiovascular (muerte por progresión de IC, muerte súbita e infarto), mientras que el episodio combinado fue mortalidad cardiovascular o ingreso hospitalario de origen cardíaco. Los pacientes se siguieron durante 60 meses o hasta su fallecimiento, y el seguimiento medio fue de 50±16 meses. Los datos clínicos se recogieron de forma prospectiva. Sin embargo, para el análisis de supervivencia la información se obtuvo mediante una entrevista telefónica. Análisis estadístico Las variables continuas de distribución normal se expresaron como media±desviación estándar, y las que no presentaban distribución normal (valores de NT-proBNP) se expresaron como mediana (rango intercuartílico). Las variables categóricas se expresaron como porcentaje del número de pacientes. La normalidad de los datos se analizó mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Como las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP no mostraron distribución normal, se aplicó el test de Mann-Whitney para comparar grupos. Para analizar los valores predictivos de mortalidad y episodios cardiovasculares a 60 meses se calcularon las áreas bajo la curva (ABC), y se obtuvieron la sensibilidad y la especificidad. El mejor punto de corte pronóstico para las curvas receiver operating characteristic (ROC, ‘curvas características de operación en recepción’) ROC se definió como el producto más alto de la sensibilidad y la especificidad. Se realizó el análisis de regresión de Cox para estimar la asociación entre los diferentes factores de riesgo con el episodio primario (mortalidad cardiovascular) y el episodio combinado (mortalidad cardiovascular o ingreso de origen cardíaco). Se muestran las hazard ratio , el intervalo de confianza del 95% y la significación. La validez de la asunción del modelo de riesgos proporcionales se corroboró mediante el cálculo de las funciones log-log para cada una de las covariables introducidas. Para estimar la influencia de las concentraciones séricas y urinarias de NT-proBNP y de la función renal (eFGR) en la supervivencia a 60 meses, se construyeron las curvas de supervivencia acumulada de Kaplan-Meier que se compararon mediante el test de rangos logarítmicos. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se calcularon con los valores de NT-proBNP estratificados de acuerdo con los puntos de corte óptimos para pronóstico obtenidos en las curvas ROC y con un punto de corte de 60 ml/min/1,73 m 2 del eFGR. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el programa SPSS 10.1 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Se consideraron diferencias significativas, las que alcanzaron una significación p<0,05. Resultados Un grupo de 93 pacientes con IC (el 71% hombres, edad 65±12) predominantemente en NYHA II–III (93%) mostraron una concentración sérica de NT-proBNP con una mediana de 763 pg/ml (395–1.849), y valores urinarios de NT-proBNP de 81 pg/ml (71–89). Las características clínicas basales de los pacientes se describen en la tabla 1 . De los 93 pacientes, 31 (33,3%) alcanzaron el episodio primario de muerte cardiovascular y 68 (73,1%) alcanzaron el episodio combinado (muerte cardiovascular o ingreso cardíaco). Los supervivientes tenían una mediana de NT-proBNP en suero de 702 pg/ml (332–1.125), y los no supervivientes, de 1.640 pg/ml (539-3.563) (p=0,003). Los valores urinarios de NT-proBNP fueron de 79 pg/ml (70–87) y de 84 pg/ml (73–98) (p=0,280), respectivamente. Los pacientes sin episodio combinado tuvieron una mediana de NT-proBNP en suero de 505 pg/ml (305–1.088), y los que presentaron episodio combinado, de 960 pg/ml (420–2.869 pg/ml) (p=0,026). Los valores de NT-proBNP en orina fueron de 78 pg/ml (73–87), y de 81 pg/ml (70–91) (p=0,702), respectivamente. La tabla 2 contiene los valores basales de eFGR y otras variables clínicas en pacientes con o sin episodios primario o combinado. Para determinar la capacidad pronóstica óptima de NT-proBNP en suero, para predecir una supervivencia a 60 meses en nuestros pacientes con IC, elaboramos un análisis de curva ROC ( fig. 1 ). El ABC para el NT-proBNP en suero fue de 0,70 (intervalo de confianza del 95%: 0,57–0,83; p=0,004), y el punto de corte óptimo fue de 933 pg/ml, con una sensibilidad y especificidad del 71 y el 65%, respectivamente. Por el contrario, tanto NT-proBNP en orina como eFGR presentaron unas ABC sin significación estadística de 0,57 (intervalo de confianza del 95%: 0,42–0,71; p=0,348) y de 0,48 (intervalo de confianza del 95%: 0,33–0,63; p=0,780), respectivamente. También calculamos las curvas ROC de NT-proBNP en suero para predecir los episodios combinados (muerte cardiovascular o ingreso hospitalario) durante el seguimiento a 60 meses, y el ABC fue de 0,67 (intervalo de confianza del 95%: 0,55–0,79; p=0,019), con un punto de corte óptimo de 550 pg/ml, con un 68% de sensibilidad y un 56% de especificidad ( fig. 1 ). La curva ROC para NT-proBNP en orina fue de 0,56 (intervalo de confianza del 95%: 0,42–0,69; p=0,437) y de 0,49 (intervalo de confianza del 95%: 0,35–0,64; p=0,939) para eFGR. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para el episodio primario de muerte cardiovascular se muestran en la figura 2 para NT-proBNP en suero y eFGR. Los pacientes con valores séricos elevados de NT-proBNP, por encima del punto de corte de la curva ROC (933 pg/ml), mostraron una peor supervivencia que los pacientes con valores del péptido por debajo del punto de corte (supervivencia media de 44 [intervalo de confianza del 95%: 38–50] frente a 56 [intervalo de confianza del 95%: 53–59]) meses; p<0,0006). La curva de Kaplan-Meier para el episodio combinado de mortalidad cardiovascular o ingreso muestra que los pacientes con valores de NT-proBNP en suero por encima de 550 pg/ml tuvieron un mayor número de episodios combinados que el grupo de pacientes con valores más bajos de NT-proBNP (supervivencia media de 33 [intervalo de confianza del 95%: 28–38] frente a 42 [intervalo de confianza del 95%: 28–38] meses; p=0,027) ( fig. 3 ). Al englobar en una curva de supervivencia de Kaplan-Meier la función renal como eFGR y concentración de NT-proBNP en suero, los pacientes con valores de NT-proBNP por encima del punto de corte de la curva ROC (933 pg/ml) y un eFGR por debajo de 60 ml/min/1,73 m 2 mostraron la peor supervivencia (supervivencia media de 42 [intervalo de confianza del 95%: 33–52] meses; p=0,010). Además, los 2 grupos de pacientes con NT-proBNP por encima del punto de corte tuvieron el mayor riesgo de muerte cardiovascular, independientemente de sus valores de eFGR ( fig. 4 ). La curva de supervivencia de Kaplan-Meier para episodios combinados (muerte o ingresos cardiovasculares) mostró que ni la concentración de NT-proBNP en suero por encima del punto de corte (550 pg/ml) ni la eFGR por debajo de 60 ml/min/1,73 m 2 fueron predictores independientes (estadístico log rank : 4,82; p=0,1853). Sin embargo, los 2 grupos de pacientes con valores de NT-proBNP por encima del punto de corte mostraron el mayor número de episodios cardiovasculares (mortalidad o ingreso) ( fig. 4 ). Por último, se realizó la regresión múltiple de Cox utilizando los valores óptimos de corte para NT-proBNP en suero, derivados del seguimiento a 60 meses. Un NT-proBNP por encima de 933 pg/ml para el episodio primario fue un predictor independiente de muerte cardiovascular ( hazard ratio : 2,81 [intervalo de confianza del 95%: 1,09–7,25]; p=0,03) después de ajustar por edad, sexo, clase funcional, eFGR, índice de masa corporal y FE ( tabla 3 ). Para predecir episodios combinados (mortalidad o ingresos de origen cardíaco), un NT-proBNP por encima de 550 pg/ml fue también un factor predictor independiente ( hazard ratio : 1,79 [intervalo de confianza del 95%: 1,00–3,22]; p=0,049), con un chi-square =18,62; p=0,009 ( tabla 3 ). Discusión En este estudio hemos comparado el papel pronóstico de NT-proBNP en suero y orina y el de la disfunción renal en pacientes diagnosticados de IC durante un seguimiento medio de 50±16 meses. En primer lugar, hemos observado que los fallecidos o pacientes con episodios combinados tuvieron un aumento de los valores séricos y urinarios de NT-proBNP, pero solo encontramos diferencias significativas en los valores en suero. En segundo lugar, las curvas ROC utilizadas para predecir mortalidad cardiovascular o episodios combinados muestran que el valor sérico del péptido presenta una buena ABC, pero no la concentración urinaria o la disfunción renal entendida como eFGR. Por otra parte, cuando se construyeron las curvas de Kaplan-Meier, solo valores altos de NT-proBNP en suero mostraron una peor supervivencia y mayor número de episodios. Además, el grupo de pacientes con valores altos de péptido y bajo eFGR muestran el máximo riesgo de muerte cardiovascular. Por último, la concentración sérica de NT-proBNP fue un predictor potente de mal pronóstico (muerte cardiovascular o episodios cardíacos) en nuestro grupo de pacientes ambulatorios con IC. La función renal alterada es muy prevalente y predice un mal pronóstico en los pacientes con IC 11,12,14 . Los cambios en el ventrículo izquierdo tales como la hipertrofia, la dilatación y la disfunción sistólica se asocian con cambios en la función renal y con un aumento de la morbimortalidad de estos pacientes. Trabajos previos llevados a cabo en pacientes con IC avanzada muestran que un descenso de eFGR predice una evolución desfavorable a corto plazo 15 . Sin embargo, nuestros resultados muestran que en un seguimiento a largo plazo sólo NT-proBNP en suero es un potente predictor de muerte cardiovascular y episodios combinados, y no la concentración urinaria o el eFGR. Hillege et al publicaron que la función renal alterada predice la mortalidad de cualquier origen en pacientes con IC avanzada 15 . Estos resultados no pueden extrapolarse a nuestro estudio porque nuestros pacientes están, en su gran mayoría, en clase funcional NYHA II, y además nosotros analizamos el pronóstico a largo plazo de muerte cardíaca y episodios combinados. Otro trabajo de Van Biesen et al ha mostrado que la insuficiencia renal ligera es un factor de riesgo de mortalidad cardiovascular en un seguimiento a 10 años 17 , pero el grupo estudiado estaba formado por personas sanas. Por último, un trabajo reciente de Gardner et al ha revelado que el eFGR estimado mediante el método MDRD no es un predictor independiente de mortalidad de cualquier origen en pacientes con IC avanzada remitidos a trasplante cardíaco, lo que coincide con nuestros resultados 16 . Con anterioridad se ha demostrado el poder predictivo para mortalidad cardiovascular y episodios cardíacos de NT-proBNP en suero y orina en un seguimiento a corto plazo (12 meses) de pacientes con IC 9 . Sin embargo, los nuevos datos obtenidos en este estudio muestran que los 2 tipos de muestras pierden poder estadístico, y mantiene solamente el papel pronóstico para NT-proBNP en suero en nuestro grupo de enfermos. Además, se ha publicado anteriormente que las concentraciones del péptido en suero y orina muestran una fuerte correlación en un seguimiento a uno y 2 años 23 . Sin embargo, aquí comprobamos que el papel pronóstico de ambos tipos de muestras es diferente en un seguimiento a largo plazo, ya que los valores de NT-proBNP en orina no permiten obtener un punto de corte con suficiente sensibilidad o especificidad para predecir la incidencia de mortalidad cardiovascular o episodios cardíacos (mortalidad o ingreso), como sí lo permite la concentración de NT-proBNP en suero. Estos hallazgos estarían en relación con el hecho de que los valores en orina reflejan la gravedad de la IC en un seguimiento a corto plazo (12 meses), pero este papel se vería disminuido cuando se trata de predecir la evolución a largo plazo. Cuando analizamos el valor pronóstico al englobar los valores de NT-proBNP y la función renal observamos que los pacientes con valores altos del péptido y baja eFGR tuvieron el mayor riesgo de muerte cardiovascular o episodios combinados. Además, los pacientes con valores elevados de NT-proBNP tuvieron un alto riesgo de muerte cardíaca independientemente de sus valores de eFGR. Por último, la regresión multivariada de Cox muestra que los pacientes con una concentración sérica de NT-proBNP por encima de 933 pg/ml presentan un riesgo elevado de mortalidad de origen cardíaco, y por encima de 550 pg/ml, de episodios cardiovasculares. Estos resultados apoyan la idea de que los valores de NT-proBNP en suero tienen un alto valor predictivo para el pronóstico a largo plazo, incluso en pacientes con cierta disfunción renal. Además, la determinación de NT-proBNP en plasma tuvo mayor poder predictivo que su concentración urinaria y que el eFGR en este grupo de enfermos. Un aspecto para tener en cuenta es que los pacientes diagnosticados con enfermedades renales graves no se incluyeron en el estudio (eFGR <30 ml/min/1,73 m 2 ). Nuestro propósito no fue estudiar el poder pronóstico del péptido en enfermos renales; por esto, la exclusión de pacientes con esa enfermedad limita los resultados al tipo de población estudiada. Sin embargo, trabajos previos 16,24 han mostrado que la mayoría de los enfermos con IC tienen un eFGR entre 30 y 90 ml/min/1,73 m 2 , como muestran nuestros resultados. Por otra parte, el número de pacientes es limitado, aunque los análisis aplicados nos permiten obtener resultados significativos. Otra consideración es la falta de estandarización de los inmunoanálisis de péptidos natriuréticos y, de esta manera, la exactitud diagnóstica depende de la capacidad analítica del ensayo escogido. Sin embargo, la utilidad clínica de Roche Diagnostics para el cálculo de NT-proBNP está bien establecida 9 . Por otra parte, nosotros usamos la primera orina de la mañana, como en trabajos previos 9,10 , y aunque resultase de mayor complejidad recoger la orina de 24 h en nuestro tipo de enfermos, podría tener un interés añadido. Para finalizar, una limitación común es que los pacientes con IC se encuentran bajo tratamiento farmacológico y ciertos medicamentos pueden influir sobre los valores de los péptidos natriuréticos 25,26 . Los valores de NT-proBNP en suero son superiores a los valores de orina y al eFGR para predecir la aparición de muerte de origen cardiovascular y episodios combinados (mortalidad cardiovascular o ingreso) en pacientes con IC y disfunción renal moderada en un seguimiento de 5 años. Los grupos de pacientes con valores más altos de NT-proBNP presentaron un mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular independientemente de los valores de eFGR. Conflicto de intereses El Dr. Miguel Rivera recibió, en el pasado, una Ayuda de Investigación de escasa cuantía por parte de Roche Diagnostics. Financiación El estudio ha recibido financiación del Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, proyecto FIS 0943. Bibliografía 1. J.N. Cohn G.R. Johnson R. Shabetai H. Loeb F. Tristani T. Rector Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and plasma norephinephrine as determinants of prognosis in heart failure. 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