Comparaison de deux régimes d’administration intracervicale de Prépidil® dans le déclenchement artificiel du travail à terme : essai prospectif randomisé

Patientes et méthodes Il s’agit d’un essai clinique prospectif incluant 148 patientes, nécessitant un déclenchement artificiel du travail à un terme supérieur à 36 semaines d’aménorrhée et ayant un score de Bishop initial inférieur à cinq. Ces patientes étaient randomisées en deux groupes. Un premier groupe (groupe I) recevant une application intracervicale de gel de Prépidil ® dosé à 0,5 mg toutes les six heures et un second groupe (groupe II) toutes les 12 heures ; au maximum trois applications ; avant d’induire le travail par une perfusion d’ocytocine. Le critère de jugement principal était le taux de césariennes. Résultats Les caractéristiques démographiques et obstétricales des deux groupes étaient comparables, de même que les indications de déclenchement et les conditions cervicales initiales. Le taux de césariennes était moins élevé dans le groupe I (20,3 %) que dans le groupe II (23 %) mais la différence n’était pas significative : p = 0,69. Le taux d’accouchements dans les 24 premières heures était significativement plus important dans le groupe I (62,2 %) que dans le groupe II (40,5 %) ; p = 0,009. Le pH sanguin moyen au cordon à la naissance était de 7,237 ± 0,47 dans le groupe I versus 7,294 ± 0,58 dans le groupe II ; p = 0,30. Le taux de survenue des effets indésirables dans le groupe I était de 8,1 % versus 1,4 % dans le groupe II ( p = 0,11). Le taux d’infections maternofœtales était de 1,4 % dans le groupe I contre 2,7 % dans le groupe II ( p = 0,56). Conclusion L’administration endocervicale répétée toutes les six heures dans la maturation du col en vue d’un déclenchement artificiel du travail à terme permet un taux d’accouchements plus important dans les premières 24 heures sans majoration du taux de césariennes, ni des effets secondaires ou de la morbidité maternofœtale par rapport au régime toutes les 12 heures. Summary Objectives To compare efficacy and safety of two regimens of intracervical dinoprostone (Prepidil ® ) in cervical ripening before labor induction at term. Patients and methods This was a prospective randomized clinical study including 148 patients with single pregnancy, viable fetus at gestational age greater than 36 weeks gestation and a Bishop score less than five, who required induction of labor. Patients were randomised to receive either repeated doses of dinoprostone gel 0.5 mg (Prepidil ® ) every 6 hours (group I) or every 12 hours (group II) for maximum three times before inducing labor with Oxytocin ® . The main outcome was the rate of caesarean sections. Results The two groups were similar in patient characteristics, indication for labor induction and preinduction Bishop scores. The caesarean rate was lower in group I (20.3%) than in group II (23%); though the difference did not reach statistical difference: p = 0.69. Delivery rate in the first 24 hours was significantly higher in group I (62.2%) than in group II (40.5%); p = 0.009. Prepidil ® secondary effects were experienced in 8.1% of patients in group I versus 1.4% in group II; p = 0.11. Median umbilical artery pH at birth was 7.232 ± 0.47 in group I and 7.294 ± 0.58 in group II; p = 0.30. Maternofetal infections rate was lower in group I (1.4%) than in group II (2.7%) without significant difference ( p = 0.56). Conclusions Repeated intracervical doses of Prepidil ® every 6 hours, in cervical ripening before labor induction at term, enables higher delivery rate in the first 24 hours without inducing excess of caesarean sections or maternofetal morbidity when compared to its administration every 12 hours. Mots clés Maturation cervicale Déclenchement Prostaglandines E2 Dinoprostone Keywords Cervical ripening Labor induction Prostaglandin E2 Dinoprostone Introduction Les prostaglandines par voie locale semblent actuellement la méthode de choix pour hâter la maturation du col en vue d’un déclenchement artificiel du travail, lorsque les conditions cervicales sont défavorables. Plusieurs formes de prostaglandines locales sont actuellement disponibles : forme intracervicale et intravaginale ; formes à libération prolongée ou immédiate. Dans une méta-analyse récente ayant inclus 29 essais comparant l’efficacité des PGE2 intracervicales à celles intravaginales, le risque de non accouchement dans les premières 24 heures était significativement plus important avec les PGE2 intracervicales avec un taux de césariennes et d’hypercinésie similaires ; concluant à la supériorité des formes intravaginales [1] . En l’absence de ces dernières formes dans notre pays, nous sommes contraints par faute de disponibilité à utiliser les PGE2 intracervicales à libération immédiate. Si l’efficacité du dinoprostone (Prépidil ® ) par voie intracervicale a été démontrée dans plusieurs études [2–4] , la dose totale à administrer ainsi que le rythme des applications itératives de ce gel dans sa forme intracervicale sont plus ou moins codifiés dans la littérature. Selon la majorité des publications, le gel de Prépidil ® est administré toutes les six heures [5–7]  ; d’autres équipes comme la notre préfèrent un rythme d’application plus étalé dans le temps et l’utilisent toutes les 12 heures [8–11] par crainte d’une inflation du taux de césariennes liée à un risque hypothétique plus élevé de troubles de la contractilité utérine en cas d’applications rapprochées. Notre objectif était de comparer l’efficacité et la sécurité des deux protocoles d’applications itératives du gel intracervical Prépidil ® toutes les six heures versus toutes les 12 heures, dans la maturation du col utérin en vue d’un déclenchement artificiel du travail à terme. Patientes et méthodes Il s’agit d’un essai clinique prospectif et randomisé réalisé entre le 1 er  mai et le 1 er  juillet 2007 au centre de maternité et de néonatologie de l’hôpital Farhat Hached de Sousse, Tunisie. Ce travail a inclus 148 patientes qui répondaient aux critères suivants : • une grossesse unique évolutive eutrophique en présentation du sommet et de terme supérieur à 36 semaines d’aménorrhée (SA) plus zéro jours ; • une absence de signes d’infection amniochoriale ; • un liquide amniotique clair (en cas de rupture prématurée des membranes) ; • un score de Bishop inférieur à cinq. Par ailleurs, étaient exclues de notre étude les patientes connues porteuses d’une cicatrice utérine, les grandes multipares (parité > 5) et celles ayant une anomalie du rythme cardiaque fœtal, une situation médicale ou obstétricale nécessitant une extraction fœtale urgente ou une contre-indication médicale au Prépidil ® . Les patientes ont été reparties en deux groupes : un premier groupe (groupe I) dont le rythme d’administration du gel de dinoprostone 0,5 mg (Prépidil Intracervical ® , Pfizer) était toutes les six heures et le second groupe (groupe II) incluait les patientes chez qui le gel de Prépidil ® était administré toutes les 12 heures avec maximum trois doses pour les deux groupes. L’administration intracervicale du gel de Prépidil ® est renouvelée si la patiente n’est pas entrée en travail, si le score de Bishop demeure inférieur à cinq et en l’absence de survenue de complication obstétricale ou de fièvre. Si le score de Bishop est devenu favorable (≥ 6) ou la patiente a reçu ses trois doses sans modification des conditions locales, un déclenchement par une perfusion d’ocytocine était entrepris (une ampoule d’Oxytocin ® à 5 UI dans 500 ml de sérum glucosé à 5 %, délivrée à la dose initiale de 2,5 mUI/min en augmentant par paliers de 2,5 mUI/min, toutes les 20 minutes et ce, jusqu’à obtention de quatre contractions utérines toutes les dix minutes. L’attribution des patientes à l’un des deux groupes s’est faite selon une liste de randomisation effectuée par ordinateur. Par ailleurs, un accord préalable du comité d’éthique médicale était obtenu avant la réalisation de cette étude et toutes les patientes ayant participé à l’étude ont donné leur consentement éclairé par écrit. Les caractéristiques sociodémographiques et obstétricales des deux groupes de même que les indications de déclenchement et les conditions cervicales initiales ont été analysées. Une mesure échographique de la longueur du col ainsi qu’une mesure du pH vaginal par bandelettes étaient réalisées avant la pose de la première dose. Ce dernier paramètre a été mesuré afin d’éviter tout biais de sélection dans les deux groupes, en effet plusieurs travaux publiés dans la littérature ont souligné l’existence d’une corrélation entre le pH vaginal et l’absorption et modulation de l’activité des prostaglandines locales et donc tous les indices de progression de la maturation cervicale [12,13] . Un enregistrement cardiotocographique externe (RCF) pendant 30 minutes a été réalisé systématiquement avant et après (une heure après) la pose de gel de Prépidil ® . Le critère de jugement principal de notre étude était le taux d’accouchements par césarienne. Pour le calcul de la taille de notre échantillon d’étude, nous étions partis de l’hypothèse nulle que l’administration intracervicale de Prépidil ® toutes les 12 heures réduirait de 50 % le taux de césariennes obtenu lorsque cette application serait réalisée toutes les six heures. Partant d’un taux de césariennes moyen publié dans la littérature de 27,5 % en cas d’application toutes les 12 heures (et qui correspondait par ailleurs au chiffre retrouvé dans notre service mais non publié), il nous fallait alors au moins 73 patientes dans chaque groupe pour montrer avec une puissance de 90 % et en considérant un risque de première espèce égal à 0,05 qu’il y a une différence de 50 % dans le taux de césariennes entre les deux groupes. Les critères de jugement secondaires étaient : • le taux d’accouchements dans les 24 premières heures ; • le taux de succès de la maturation (le succès de la maturation dans notre travail est défini par l’entrée spontanée en travail et/ou l’obtention d’un score de Bishop supérieur ou égal à six) ; • la survenue d’effets indésirables ; • la morbidité néonatale et maternelle. Nous avons défini la chorioamniotite cliniquement par la survenue d’une température rectale supérieure ou égale à 37,8 °C contrôlée à deux reprises, associée à une tachycardie maternelle ou fœtale et sans autres signes d’appel infectieux. Les analyses statistiques ont été réalisées par le logiciel SPSS 10,0. Les tests du Khi 2 ou de Fisher étaient utilisés pour la comparaison des données qualitatives, le test t de Student pour l’analyse des données quantitatives. Résultats Les deux groupes étaient comparables en termes d’âge maternel moyen, indice de masse corporelle, parité moyenne et âge gestationnel moyen ( Tableau 1 ). Les conditions cervicales initiales évaluées par le score de Bishop et la longueur cervicale échographique ainsi que le pH vaginal étaient également comparables dans les deux groupes ( Tableau 1 ). Les indications de déclenchement étaient comparables dans les deux groupes ( Tableau 2 ). Le taux de césariennes était moins élevé dans le groupe I (20,3 %) que dans le groupe II (23 %) sans que la différence soit significative ( p = 0,69). Les indications de césariennes étaient sensiblement similaires dans les deux groupes ( Tableau 3 ). Cette étude a permis également de mettre en évidence une augmentation significative du taux d’accouchements dans les 24 premières heures dans le groupe I (62,2 %) par rapport au groupe II (40,5 %) ( p = 0,009). Par ailleurs, nous n’avons pas objectivé une différence significative entre les deux groupes concernant le taux de succès de la maturation (74 % dans le groupe I versus 81,1 % dans le groupe II ; p = 0 ,32) ; le nombre de poses de gel (1,59 dans le groupe I et 1,55 dans le groupe II ; p = 0,74) et le taux de recours à l’ocytocine (36,5 % dans le groupe I versus 33,8 % dans le groupe II ; p = 0,73). Concernant les effets indésirables ( Tableau 4 ), le taux de survenue d’hypercinésie (1,4 % dans le GI versus 0 % dans le GII), le taux de vomissements, seul trouble digestif recensé dans notre essai et la survenue de fièvre au cours du travail étaient comparables dans les deux groupes (respectivement 4,1 % et 1,4 % dans le groupe I vs 1,4 % et 0 % dans le groupe II). Le taux de survenue de chorioamniotite (0 % dans le groupe I versus 1,4 % dans le groupe II ; p = 0,31) était également comparable. Aucun cas de rupture utérine, d’endométrite du post-partum, d’abcès de la paroi ou de mortalité maternelle n’a été recensé dans notre série. Les score d’Apgar moyen à la cinquième (8,93 dans les deux groupes) et dixième minute de vie (9,92 pour GI versus 9,93 pour GII ; p = 0,85), étaient comparables dans les deux groupes. De même, pour le nombre des nouveaux-nés ayant un score d’Apgar inférieur à sept à la cinquième minute (deux dans le groupe I versus quatre dans le groupe II) et du pH artériel moyen à la naissance (7,23 dans le groupe I et 7,29 dans le groupe II ; p = 0,30). Un seul nouveau-né a été hospitalisé au service de néonatologie, soit un taux de 1,4 % dans le groupe I contre quatre cas dans le groupe II (5,4 %) ( p = 0,17). Discussion Il s’agit à notre connaissance du premier essai prospectif randomisé comparant deux rythmes d’application intracervicale de dinoprostone dans la maturation du col utérin avant déclenchement par ocytocine à terme. Dans les quelques études prospectives ayant évalué l’efficacité du gel intracervical de dinoprostone à 0,5 mg dans la maturation cervicale avant déclenchement du travail, le Prépidil ® a été comparé soit à d’autres formes d’administration de dinoprostone, soit à d’autres prostaglandines comme le misoprostol [1] . Dans la majorité des études, le gel intracervical de Prépidil ® était administré toutes les six heures. Le risque d’hypercinésie reste le principal facteur limitant l’usage de cette dernière forme en pratique courante et expliquant la tendance actuelle à lui préférer les formes à administration vaginale à libération prolongée pouvant être retirées à tout moment. Ces prostaglandines sous forme de pessaire à délitement prolongé présentent l’avantage d’induire moins d’anomalies du rythme cardiaque fœtal et d’hypercinésie utérine. Plusieurs travaux récents comparant le Propess au Prépidil ® ont démontré l’innocuité et l’efficacité de ces deux formes avec une supériorité de la forme vaginale en termes de délai induction-accouchement, de taux d’accouchements spontanés et de durée d’hospitalisation [2,14–18] . Des cas d’hyperstimulations utérines graves ont été rapportés avec le gel intracervical mais la différence en termes de taux d’hypercinésie reste non significative entre ces deux formes de PGE2 [15] . Une méta-analyse récente incluant tous les essais ayant comparé les prostaglandines intracervicales à la forme vaginale à libération prolongée, incluant 3881 femmes [1] , a conclu que le risque de ne pas terminer l’accouchement par voie basse dans les premières 24 heures est significativement plus élevé avec les prostaglandines intracervicales ; toutefois, les risques d’hyperstimulation utérine avec ou sans anomalies du rythme cardiaque fœtal et le risque de césariennes restent non significativement différents entre les deux formes de PGE2. Par ailleurs, plusieurs auteurs préfèrent actuellement les formes vaginales au gel intracervical pour la simplicité et facilité de leur application. Dans notre pays, les formes vaginales à libération prolongée de dinoprostone ne sont pas encore commercialisées. Par ailleurs, avant la réalisation de cet essai, nous pratiquions la maturation cervicale par gel intracervical de Prépidil ® à un rythme d’application de 12 heures par crainte de majorer notre taux de césariennes secondairement à ce risque d’hypercinésie théoriquement plus élevé en cas d’applications rapprochées [10] . Dans cette étude, le taux d’accouchements par césarienne était, contrairement à nos attentes, plus élevé dans le groupe 12 heures que dans le groupe six heures, bien que la différence n’était pas significative. Les indications de césariennes étaient dominées par la dystocie de démarrage et la stagnation de la dilatation. Ces résultats sont comparables à ceux de la littérature : les taux de césariennes varient entre 16,1 % et 41 % dans les études utilisant le protocole toutes les six heures et entre 12 % et 43 % pour celles évaluant le protocole de 12 heures [19,20,7,9] . Cette divergence des taux de césariennes dans la littérature est due essentiellement à l’hétérogénéité des populations et des méthodologies d’étude. Par ailleurs, le taux d’accouchements dans les 24 premières heures était plus important lorsque le Prépidil ® était administré toutes les six heures ; ce qui représente un avantage économique de taille pour ce protocole, notamment dans les pays à ressources limitées. En effet si les patientes accouchent plutôt, elles restent moins longtemps hospitalisées, ce qui permet une économie en termes de personnel, de temps d’occupation des salles de travail et de coût d’hospitalisation pour la caisse nationale d’assurance-maladies. Ce résultat est comparable à ceux de la littérature variant de 51,4 % [21] à 84,6 % [22] en utilisant un protocole de six heures et de 26 % [7] à 40 % [11] avec un protocole de 12 heures. Cette différence peut être expliquée par un effet maturant mais également inducteur du dinoprostone dont plusieurs études ont confirmé sa dose cumulative-dépendante [23] . Le taux de succès de maturation était comparable dans les deux groupes de notre étude. Les taux de succès de maturation publiés dans la littérature varient entre 56 % [23] et 89,3 % [24] concernant l’administration intracervicale toutes les six heures et entre 73 % et 85 % dans les études évaluant son utilisation toutes les 12 heures [25] . Cette variabilité des taux de succès est due essentiellement à l’hétérogénéité de la définition du succès de la maturation selon les auteurs. Le succès de la maturation est souvent défini comme étant une modification significative du score de Bishop (supérieur ou égal à deux ou trois points selon les auteurs). Pour d’autres, le succès de la maturation est défini comme étant un accouchement vaginal non compliqué ou l’obtention d’un score de Bishop supérieur ou égal à six [26] . Concernant les effets indésirables, le taux d’hypercinésie n’était pas plus élevé de façon statistiquement significative dans notre étude, avec le protocole six heures par rapport à celui de 12 heures. Les taux d’hypercinésie varient dans la littérature entre 0 % [7] et 14 % [5] avec le protocole six heures et de 0 % dans les études l’utilisant toutes les 12 heures [7,25] . Aucune rupture utérine ou suspicion de rupture n’a été notée dans notre travail. Ogbonna et al. [27] ont rapporté une rupture sur utérus sain, secondaire à une maturation cervicale par gel de Prépidil ® , tout en respectant un intervalle de six heures. Nous pouvons donc conclure qu’il n’existe pas actuellement de preuves scientifiques dans la littérature qui corroborent ce risque théorique d’hypercinésie utérine plus augmenté en cas d’application rapprochée toutes les six heures par rapport à celle de 12 heures du Prépidil ® et que finalement notre choix pour ce dernier régime n’était finalement pas scientifiquement justifié. Par ailleurs, il est classiquement noté des troubles digestifs à type de nausées, vomissements et diarrhées avec l’utilisation des prostaglandines. Dans notre série, ces effets secondaires étaient comparables dans les deux groupes. Le taux de chorioamniotite était également non différent entre les deux groupes. Notre taux faible comparé aux ceux retrouvés dans la littérature (5,7 à 16 % [28,29] ) pourrait être expliqué par les faits suivants : les définitions de chorioamniotite, l’administration éventuelle d’une antibioprophylaxie et les facteurs favorisants l’infection, à savoir le nombre de touchers vaginaux et la durée de l’ouverture de l’œuf, ne sont pas toujours précisés dans les différentes études. Aucun décès maternel n’a été rapporté ni dans notre étude, ni dans la littérature. Concernant le pronostic néonatal, il ressort que les scores d’Apgar, le pH artériel à la naissance et le taux d’hospitalisation en unité de soins intensifs étaient comparables dans les deux groupes. Ces résultats sont en accord avec ceux de la littérature. Le pH artériel varie dans les études entre 7,21 [30] et 7,27 [19] avec le protocole de six heures et entre 7,24 [27] et 7,30 [9] avec le protocole de 12 heures. Ainsi, la morbidité néonatale reste faible avec les deux protocoles de maturation et sans différence significative. Conclusion Au terme de ce travail, et à la lumière de la revue récente de la littérature, il nous paraît licite de privilégier, lorsque les prostaglandines vaginales à libération prolongée ne sont pas disponibles, l’administration intracervicale de doses itératives de dinoprostone toutes les six heures à celle de 12 heures, dans la maturation cervicale en vue d’un déclenchement artificiel du travail à terme, eu égard à son taux d’accouchement dans les 24 premières heures plus important, un taux de césariennes et une morbidité maternelle et néonatale équivalents. Références [1] M. Boulvain A. Kelly O. Irion Intracervical prostaglandins for induction of labour Cochrane Database Syst Rev 1 2008 CD006971 [2] O. Irion J. Pedrazzali B. 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