Incidence, facteurs de risque et signes cutanés de la maladie post-thrombotique : suivi à quatre ans des patients inclus dans l’étude EDITH

Résultats Quatre-vingt-quinze patients (45 hommes, âge moyen 50,7 ± 16,9 ans) ont répondu à la convocation. Parmi eux, 28,4 % (IC 95 % 19,3–37,5) ont développé une MPT, aucun n’a développé de MPT sévère. Les signes cutanés les plus fréquemment retrouvés chez les patients porteurs d’une MPT étaient les varices (59 %), une corona phlebectatica (48 %), un œdème de jambe (30 %) et une dermite ocre (26 %). Aucun facteur de risque testé pour la MPT (âge, sexe, IMC, localisation, récidive et aspect symptomatique de thrombose initiale, thrombophilie, étiologie, antécédents familiaux de TVP) n’a pu être mis en évidence. Conclusion La MPT est une pathologie fréquente mais le manque d’uniformité des critères diagnostiques entre les études ne permet pas d’établir clairement ses facteurs de risque. Abstract Purpose Despite appropriate therapy 10 to 100% of patients with deep vein thrombosis (DVT) of the lower limbs will develop post-thrombotic syndrome (PTS). The aim of this study was to evaluate the incidence of PTS in the EDITH cohort and to estimate the association between initial patients’ characteristics and the risk of development of PTS. Methods One hundred and eighty patients included in the EDITH study for a first event of DVT of the lower limbs without clinical signs of venous insufficiency were recalled 4 years after their initial thrombotic event. PTS was diagnosed according to the Villalta score. Results Ninety-five patients (45 men, mean age 50.7 ± 16.9 years) were evaluated for PTS. Among them, 28.4% (95% CI 19.3–37.5) developed PTS but none had severe PTS. The most frequent clinical signs of PTS were varicose veins (59%), corona phlebectatica (48%), swelling leg (30%) and pigmented dermatitis (26%). No single risk factor was associated with PTS development (age, sex, BMI thrombophilia, etiology, localization, recurrence, symptomatic DVT and familial history of DVT). Conclusion PTS is a frequent disease. However, lack of uniformity of diagnosis criteria in the different studies does not make possible the estimation of PTS risk factors. Mots clés Maladie veineuse thromboembolique Syndrome post-thrombotique Keywords Venous thromboembolism Post-thrombotic syndrome 1 Introduction La maladie post-thrombotique (MPT) se développe dans les suites d’une thrombose veineuse profonde (TVP). L’évolution peut se faire vers le syndrome obstructif chronique avec incontinence valvulaire superficielle et/ou le syndrome de reperméation par recanalisation du thrombus qui s’accompagne d’un reflux valvulaire profond et d’une dégradation des parois veineuses. La MPT désigne l’ensemble des troubles observés après une TVP c’est-à-dire l’ensemble des manifestations cliniques d’insuffisance veineuse chronique (IVC) présentes à moyen ou à long terme après la survenue d’une TVP. La période située entre la guérison clinique d’une TVP récente et le moment à partir duquel on parlera de syndrome post-thrombotique n’est pas clairement définie : la majorité des experts admet qu’un recul de cinq à dix ans est nécessaire pour juger du risque de syndrome post-thrombotique [1] , mais il existe des publications ou ce délai n’est que de quelques mois, voire quelques semaines. Avec le risque embolique à la phase aiguë et le risque de récidive, la MPT figure parmi les complications redoutées de la TVP. C’est une complication fréquente et invalidante. L’incidence rapportée de la MPT après un épisode de TVP varie de 10 à 100 % dans la littérature [2–9] . Cela s’explique par le fait que la définition de la MPT varie d’une étude à l’autre, allant de symptômes mineurs tels qu’œdème ou inconfort des membres inférieurs, jusqu’à l’ulcère de jambe. De plus la durée de suivi varie selon les études et le port d’une contention/compression, pouvant influencer l’apparition d’une MPT, n’est pas systématique. L’objectif de ce travail était d’estimer l’incidence de la MPT au sein des patients de la cohorte EDITH, d’étudier les signes cutanés présents dans les suites d’une TVP et d’estimer l’association entre les caractéristiques initiales de la maladie thrombotique et le risque ultérieur de survenue d’une MPT. 2 Patients et méthodes L’étude EDITH est une étude cas–témoins observationnelle hospitalière prospective évaluant les interactions entre les facteurs de risque génétiques et environnementaux de la maladie veineuse thromboembolique [10] . Dans ce travail, seules les données des patients issus de la cohorte de cas de maladie veineuse thromboembolique seront analysées. 2.1 Critères d’inclusion Tous les patients de plus de 18 ans résidant dans l’arrondissement de Brest et hospitalisés entre mai 2000 et décembre 2004 avec un événement thromboembolique symptomatique documenté étaient éligibles pour inclusion dans l’étude EDITH. Les cas étaient classés selon la présence ou l’absence des facteurs de risque majeurs de maladie veineuse thromboembolique (chirurgie dans les trois derniers mois, immobilisation plâtrée dans les 15 jours précédents cancer évolutif, grossesse ou accouchement dans les trois mois précédents). En l’absence de ces facteurs de risque majeurs les cas étaient considérés comme idiopathiques. Un recueil standardisé des informations cliniques et biologiques était effectué pour chaque patient. Le Comité d’éthique de notre institution a approuvé le protocole de l’étude et un formulaire de consentement pour participation à l’étude et analyse de l’ADN ont été remis et signé par chaque participant. 2.2 Population spécifique de l’étude Parmi les patients de la cohorte EDITH, ont été sélectionnés les patients : • âgés de moins de 70 ans ; • inclus à l’occasion d’un premier épisode de TVP des membres inférieurs symptomatique ou d’embolie pulmonaire documentée dans le cadre de laquelle une TVP, symptomatique ou non, a été découverte ; • sans signes cliniques d’IVC au moment de l’inclusion (pas d’œdème ou de douleurs chroniques des membres inférieurs, pas de varices des membres inférieurs ni de troubles trophiques). Ces patients ont été convoqués quatre ans après leur épisode initial thromboembolique. 2.3 Paramètres recueillis à la visite de suivi Au cours de cette consultation, un examen des deux membres inférieurs était réalisé. Les paramètres nécessaires à l’établissement d’un score clinique évaluant la MPT, le score de Villalta et al. [11] , ont été recueillis ( Tableau 1 ). 2.4 Analyse statistique L’analyse des facteurs de risque associés à la survenue d’une MPT a été faite en mesurant et en testant l’association par régression logistique entre certains paramètres cliniques (caractéristiques initiales de la thrombose : niveau et extension de la thrombose, caractère symptomatique ou non, idiopathique ou secondaire, port d’une contention veineuse, force de la contention, durée d’utilisation, observance (< ou > 70 % du temps, type de contention (chaussettes, bas, collants, bandes, etc.), âge, sexe, obésité évaluée par l’indice de masse corporelle [IMC]) et biologiques (existence d’une thrombophilie génétique) recueillis à l’inclusion dans l’étude EDITH et la MPT, diagnostiquée par le score de Villalta et al. pris comme référence. 3 Résultats 3.1 Caractéristiques générales Entre mai 2000 et décembre 2004, 1170 cas de maladie veineuse thromboembolique ont été inclus dans l’étude EDITH, dont 656 avaient moins de 70 ans. Parmi eux, 95 avaient une embolie pulmonaire sans TVP et ne peuvent être inclus dans cette étude. Parmi les 561 patients restants, 138 avaient un antécédent de maladie veineuse thromboembolique et 107 une insuffisance veineuse préalable. Trois cent seize patients de l’étude EDITH répondaient à nos critères d’inclusion et 180 patients présentaient un recul de plus de 4 ans après l’épisode initial de TVP des membres inférieurs. Ces 180 patients ont été contactés afin de participer à l’étude, 95 (53 %) se sont présentés à la consultation de suivi. L’âge moyen de notre échantillon était de 50,7 ans (de 16 à 74 ans) lors de l’épisode initial de TVP, et la proportion d’hommes était de 47 %. La durée moyenne de suivi était de 51 mois. Les caractéristiques générales de l’échantillon ainsi que celles des patients perdus de vue sont présentées dans le Tableau 2 . 3.2 Maladie post-thrombotique Les signes cutanés et symptômes caractérisant la MPT étaient répartis dans notre population comme décrit dans le Tableau 3 . D’après le score de Villalta et al., parmi les 95 patients de notre population, 27 (28,4 % [IC 95 % 19,3–37,5]) présentaient des signes de MPT, après un premier épisode de TVP quatre ans auparavant. Il n’existait aucun cas d’atteinte sévère (score ≥ 15 ou présence d’ulcère). Les signes cutanés les plus fréquemment retrouvés chez les patients porteurs d’une MPT, étaient essentiellement les varices (16 patients), une corona phlebectatica (disposition en éventail de nombreuses petites veines intradermiques sur les faces latérales de la cheville ou du pied, 13 patients), un œdème (sept patients) et une dermite ocre (sept patients). Les symptômes les plus souvent rapportés étaient des crampes (20 patients), des douleurs et lourdeurs de jambes pour 18 patients atteints de MPT. Aucun paramètre clinique ou biologique n’est retrouvé comme étant associé à la survenue d’une MPT ( Tableau 4 ). Lors de la visite de suivi, 46 patients disaient ne pas porter de contention, alors que 41 (47 %) la portaient de façon régulière. Parmi eux 34 patients (83 %) les portaient plus de 70 % du temps. La durée moyenne de port d’une contention était de 29,9 mois, tout type de contention confondue (de trois à 70 mois ; écart type 21,6). Le port d’une contention n’était pas significativement associé à la MPT. L’utilisation de contention restait inconnue pour 8 patients. 4 Discussion Dans notre étude, près d’un tiers des patients (28,4 %) ont développé une MPT telle que définie par le score de Villalta quatre ans après un premier épisode de TVP. Aucun patient n’a développé de MPT sévère (ulcère de jambe ou score de Villalta et al. ≥ 15). Les signes cutanés les plus fréquemment retrouvés chez les patients porteurs d’une MPT étaient les varices (59 %), une corona phlebectatica (48 %), un œdème de jambe (30 %) et une dermite ocre (26 %). Aucun facteur de risque testé pour la MPT (âge, sexe, IMC, localisation, récidive et aspect symptomatique de thrombose initiale, thrombophilie, étiologie, antécédent familiaux de TVP) n’a pu être mis en évidence au cours de cette étude. La MPT souffre d’un manque de définition uniforme, et les limites sont difficiles à poser. Il n’y a pas de « gold-standard » pour le diagnostic. Cela pourrait expliquer les discordances entre les différentes études concernant l’incidence de la MPT après un épisode de TVP. Les deux critères diagnostiques les plus fréquemment utilisés dans la littérature sont le score de Villalta [11] et les critères de Ginsberg et al. [12] . Contrairement aux études précédentes qui ont trouvé une association entre le caractère récidivant de la TVP [8] , la localisation proximale [13,14] , le caractère symptomatique de la TVP [5] , un IMC élevé [15,16] , la thrombophilie ou les antécédents familiaux de maladie veineuse thromboembolique [17] et la survenue de MPT, aucun de ces paramètres n’a pu être corrélé à la MPT dans notre travail. Cependant, nos résultats ne sont pas en désaccord avec les données publiées puisque toutes les études ne trouvent pas d’association entre ces différents facteurs de risque et la survenue de MPT ( Tableau 5 ). Toutefois, la principale limite de notre étude vient du faible nombre de patients (95 patients) qui ont accepté de participer à la visite de suivi dédiée à la recherche de MPT sur le grand nombre de patient inclus dans l’étude EDITH répondant à nos critères d’inclusion (180 patients). Cela illustre la difficulté des études dans ce domaine, alors même que la MPT est la principale complication au long cours de la TVP. Ce faible nombre de patients est responsable d’une faible puissance de l’analyse statistique et limite la possibilité de détecter une association entre facteurs de risque et MPT. L’effectif pressenti (200 patients) aurait permis de détecter avec une puissance de 80 % et au risque alpha de 5 % un facteur de risque présent chez 20 % des témoins et associé à la MPT avec un odds ratio à 2. Avec l’effectif final obtenu, un calcul de la puissance a posteriori montre que nous n’avions que 28 % de chances de détecter une telle association. Cela soulève en outre le problème d’un biais de sélection des patients inclus. En effet les personnes ayant accepté la visite de suivi sont peut-être des patients plus jeunes, plus mobiles, ou préoccupés par leur santé, l’état de leurs jambes. Ces patients pourraient être plus sensibles aux conseils de prévention de la MPT c’est-à-dire au port de contention qui peut avoir fortement diminué la fréquence d’apparition d’une MPT. Il faut remarquer à cet égard qu’une grande partie de notre population (près de 50 %) a observé le port d’une contention suite a l’épisode initial de TVP. Ce paramètre explique peut être l’absence de MPT sévère dans notre échantillon. La durée de suivi dans notre étude était relativement courte vis-à-vis du risque de développement d’une insuffisance veineuse sévère chez des patients qui ne présentaient au moment de l’inclusion aucun signe d’insuffisance veineuse. À l’inverse, les patients revenus à cette consultation étaient potentiellement des patients présentant des symptômes de MPT motivant leur réponse à la convocation, ce qui tendrait à surestimer l’incidence de la MPT dans notre population. Dans les études antérieures réalisées, l’incidence de MPT modérée est proche de celle de notre étude. En revanche, le stade sévère de MPT est plus souvent rapporté, avec une incidence allant de 3 à 34 % selon les études [2–9] . Nos données confirment que les signes cutanés de la MPT ne sont pas spécifiques et sont ceux de l’IVC primitive. Des études récentes ont montré que les signes cutanés des patients atteints d’IVC étaient des varices (24 à 32 %), un œdème (11 à 13 %), et 1,3 à 2,3 % seulement présentaient un ulcère de jambe [18–20] . Par ailleurs, ces patients étaient en moyenne plus âgés que ceux de notre étude (âge moyen : 60 et 54 ans), il s’agissait plus souvent de femmes et un IMC > 25 kg/m 2  était un facteur de risque au développement d’une IVC. Notre échantillon de patients atteints de MPT présente donc plus de veines variqueuses et à un âge plus précoce qu’une population d’IVC primitive. 5 Conclusion Notre étude montre que près d’un tiers des patients ont développé une MPT quatre ans après un premier épisode de TVP symptomatique. Cependant, aucun patient n’a développé de forme sévère de la maladie. Les signes cutanés les plus fréquemment et précocement rencontrés dans notre population atteints de MPT étaient les varices. Ces signes ne sont pas spécifiques de la MPT. L’utilisation d’un critère diagnostique validé et standardisé est nécessaire pour améliorer l’uniformité de sa définition et la comparaison des différentes études. De nombreux travaux restent à conduire sur cette complication fréquente et redoutée de la TVP des membres inférieurs. Ces travaux, comme l’illustre notre étude, sont particulièrement difficiles à mener du fait du délai d’installation des troubles. Conflit d’intérêt Aucun. Remerciements Ce travail a été réalisé grâce au soutien financier des laboratoires Beaufour-Ipsen Pharma (bourse Beaufour Ipsen Pharma sur la maladie veineuse chronique 2005). Les auteurs tiennent à remercier Ghislaine Kermagoret pour son enthousiasme et son aide à la réalisation de ce projet. Références [1] P. 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