Altération du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) en pathologie neurologique

Mitochondrial disorders (MIDs) are frequently responsible for neuropathies with variable severity. Mitochondrial diseases causing peripheral neuropathies (PNP) may be due to mutations of mitochondrial DNA (mtDNA), as is the case in MERRF and MELAS syndromes, or to mutations of nuclear genes. Secondary abnormalities of mtDNA (such as multiple deletions of muscle mtDNA) may result from mitochondrial disorders due to mutations in nuclear genes involved in mtDNA maintenance. This is the case in several syndromes caused by impaired mtDNA maintenance, such as Sensory Ataxic Neuropathy, Dysarthria and Ophthalmoplegia (SANDO) due to recessive mutations in the POLG gene, which encodes the catalytic subunit of mtDNA polymerase (DNA polymerase gamma), or Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalomyopathy (MNGIE), due to recessive mutations in the TYMP gene, which encodes thymidine phosphorylase. The last years have seen a growing list of evidence demonstrating that mitochondrial bioenergetics and dynamics might be dysfunctional in axonal Charcot-Marie-Tooth disease (CMT2), and these mechanisms might present a common link between dissimilar CMT2-causing genes.Les pathologies mitochondriales sont fréquemment responsables de neuropathies périphériques avec une expression phénotypique et une sévérité variable. Les maladies mitochondriales peuvent être causées soit par des mutations de l’ADN mitochondrial, comme par exemple dans le cas des syndromes MERRF ou MELAS, soit par des mutations affectant des gènes nucléaires. Il peut également exister des atteintes secondaires de l’ADN mitochondrial (délétions multiples) liées à des mutations de gènes nucléaires codant pour des protéines impliquées dans la maintenance mitochondriale. Ces anomalies peuvent se rencontrer en cas de mutation de la polymérase gamma responsable du syndrome Sensory Ataxic Neuropathy with Ophthalmoplegia (SANDO) ou bien en cas de mutation du gène TYMP responsable du syndrome Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalomyopathy (MNGIE). Ces dernières années, de nombreuses études ont montré l’importance de la bioénergétique et de la dynamique mitochondriales dans la compréhension des processus physiopathologiques impliqués dans les formes axonales de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT2). Ces mécanismes pourraient présenter un lien commun entre ces différentes formes de CMT2 affectant des gènes différents.