Preuve d’une origine mitochondriale pour les phénotypes SLA/DFT à travers l’identification d’un nouveau gène CHCHD10

Introduction Le spectre clinique associe a l’instabilite de l’ADN mitochondrial (ADNmt) est large, mais l’atteinte du motoneurone type SLA (sclerose laterale amyotrophique) et la demence frontotemporale (DFT) sont extremement rares. Objectifs Nous rapportons l’implication d’un gene mitochondrial dans les DFT/SLA suite a son identification dans une famille avec instabilite de l’ADNmt presentant un phenotype complexe incluant une DFT et une atteinte du motoneurone. Methodes Cette famille presentait un phenotype de transmission dominante avec des troubles cognitifs type DFT associes a une atteinte du motoneurone et/ou une ataxie cerebelleuse. La biopsie musculaire de 8 membres atteints montrait une myopathie mitochondriale et des deletions multiples de l’ADNmt Nous avons realise un exome chez 2 membres eloignes pour identifier le gene, que nous avons ensuite etudie par exome ou sequencage du gene sur une cohorte de patients atteints de DFT/SLA (35 cas familiaux et 80 cas sporadiques). Resultats Nous avons identifie une mutation p.Ser59Leu dans le gene CHCHD10 , qui code pour une proteine a domaine Coiled-coil-Helix-Coiled-coil-Helix de fonction inconnue. Nous montrons qu’elle est situee dans l’espace inter-membranaire mitochondrial, principalement a la jonction des cretes, et son implication dans leur maintien et la stabilite de l’ADNmt. Au sein de la cohorte DFT/SLA, une mutation etait retrouvee pour 3 patients (1 cas familial, 2 cas sporadique) avec identification d’une nouvelle mutation (p.Pro34Ser). Discussion Differentes equipes europeennes ou americaines ont ensuite rapporte l’implication de CHCHD10 dans des SLA isoles (9 familles et 3 cas sporadique). La presence de fibres Cox negative sur une biopsie musculaire d’un patient SLA et la description d’une myopathie mitochondriale dominante confirment l’implication mitochondriale. Enfin, une forme dominante d’amyotrophie spinale proximale de debut tardif a ete decrite par une equipe finlandaise. Conclusion En apportant la preuve d’une origine mitochondriale, ce travail ouvre de nouvelles voies a explorer dans la pathogenese du spectre clinique DFT/SLA et les atteintes du motoneurone. CHCHD10 doit etre teste dans ces phenotypes.