Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: Memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity Part III b - Compresión de los mecanismos neurobiológicos del aprendizaje y la memoria: sistemas de la memoria en el cerebro, aumento de la potencia a largo plazo y plasticidad sináptica

El fenomeno de LTP es una forma de plasticidad sinaptica ampliamente aceptado como un modelo de estabilizacion de en procesos neurobiologicos como el desarrollo del SNC y el fenomeno de aprendizaje y memoria. Desde su descubrimiento por Bliss y Lomo (1973), el fenomeno de potenciacion a largo plazo (PLP) o LTP (Long-Term Potentiation, por sus siglas en ingles) ha sido definido convencionalmente como la estimulacion aferente de alta frecuencia que es capaz de despolarizar la celula postsinaptica, a traves de la activacion de receptores glutamaergicos, con la resultante entrada de calcio a la neurona postsinaptica. Este evento neurobiologico produce un incremento intracelular en la concentracion de calcio [(Ca)i] que induce la activacion de diferentes sistemas moleculares de senalamiento intracelular (AMPc, proteinas cinasas, fosforilacion de proteinas intracelulares) que conlleva a una alteracion de la actividad postsinaptica y/o presinaptica, dando por resultado un persistente incremento de respuesta sinaptica especifica dependiente de la activacion del receptor glutamaergico NMDA. Un alto porcentaje de los resultados experimentales relativos al fenomeno de LTP se ha centrado en las formas de LTP dependientes de la activacion y funcion de este subtipo de receptor glutamaergico, particularmente en la corteza cerebral, la formacion hipocampal y las estructuras amigdalinas, estructuras neuroanatomicas que conforman el sistema limbico en los mamiferos. Sin embargo, han surgido muchas interrogantes cuando se trata de igualar los eventos experimentales observados, del LTP, con los eventos de memoria que ocurren en el cerebro de los mamiferos. Por ejemplo, de estas interrogantes podemos mencionar la relacion que guardan las propiedades analizadas del LTP con respecto a la funcion de la memoria, que tipos de aprendizaje estan relacionados con el desarrollo del fenomeno de LTP y que areas cerebrales se involucran en el desarrollo de este proceso. Si el fenomeno del LTP juega un papel relevante en el desarrollo de la memoria, se deberia postular, en principio, que la actividad-dependiente de la plasticidad sinaptica y las diferentes formas de expresion de memoria que existen en el cerebro, comparten un denominador comun. Es decir, que la actividad resultante de la plasticidad sinaptica es inducida en apropiadas durante la formacion de cualquier evento o fenomeno de memoria analizado. Este proceso neurobiologico debe ser relevante y suficiente para almacenar la informacion pertinente al tipo de memoria mediada por una region cerebral especifica, en la que ocurre un evento de plasticidad sinaptica. La plasticidad sinaptica es un evento neurofisiologico que induce patrones especificos en la actividad neuronal, mediado por eventos neuroquimicos y mecanismos moleculares que, finalmente, conllevan a la generacion de cambios en la excitabilidad neuronal y en la eficacia sinaptica y que permanecen por muy largo tiempo y perduran indefinidamente en relacion con los eventos neurobiologicos que los suscitan. En este contexto, se puede resumir que, tomando como base las propiedades de la plasticidad sinaptica, el fenomeno de LTP, el fenomeno de DAP (depresion a largo plazo) o LTD (Long-Term Depression, por sus siglas en ingles) constituyen los modelos fisiologicos mas viables y apropiados en la generacion de diferentes sistemas de generacion de memoria, tales como la codificacion y almacenamiento de informacion y la consolidacion de trazos de memoria perdurables en el tiempo. Diversos estudios experimentales han demostrado que el procesamiento de memoria establecido por los mecanismos neurobiologicos que inducen y mantienen el fenomeno de LTP o LTD, ocurre a traves de la activacion de circuitos neuronales especificos. En tales circuitos, la codificacion y almacenamiento de informacion (trazos de memoria) ocurre como producto de las propiedades de los circuitos neuronales involucrados y no exclusivamente debido a mecanismos operantes en individuales. Por ejemplo, el tipo de informacion procesada en el hipocampo difiere de la informacion procesada en la amigdala. En esta ultima la informacion procesada, codificada y almacenada, permanece en funcion del tiempo como respuesta de la conservacion de los mecanismos biologicos de plasticidad neuronal que operan en los circuitos neuronales activos, y que estan presentes en ambas estructuras. Mas aun, es importante mencionar que la hipotesis de PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA o SPM (Synaptic Plasticity and Memory hypothesis) propone que los mecanismos mediados por LTP soslayan procesos cognoscitivos, tales como la atencion (evento psicobiologico indispensable) requeridos para el procesamiento del fenomeno de aprendizaje. Se han establecido diversos criterios neurofisiologicos para estudiar y evaluar la hipotesis de la PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA (SPM) en el cerebro de los mamiferos. Tales criterios permiten relacionar la propiedad de la plasticidad sinaptica con los eventos fisiologicos de aprendizaje y memoria, empleando diferentes parametros y estrategias experimentales. Es decir que esta hipotesis postula que, a nivel experimental, es posible detectar correlaciones entre la expresion de un evento de aprendizaje y los cambios funcionales de plasticidad sinaptica. Asimismo, la induccion de cambios cuantificables de plasticidad sinaptica, detectados en especificas en diferentes sistemas neuronales, debe estar asociada a procesos de aprendizaje y memoria. Del mismo modo, cualquier intervencion o manipulacion experimental (sea esta de naturaleza farmacologica, molecular o genetica) debera mostrar un efecto cuantificable sobre cualquier proceso de memoria y aprendizaje, mediado a traves de la facilitacion o bloqueo de la actividad sinaptica o de la eficacia sinaptica resultante. Diversos estudios electrofisiologicos han demostrado que los mecanismos neuronales involucrados, tanto en la induccion del fenomeno de LTP como del fenomeno del LTD, en diferentes regiones del hipocampo, pueden ser dependientes o independientes del receptor glutamaergico, NMDA; pero ambos eventos implican la relacion de la actividad presinaptica con una despolarizacion o hiperpolarizacion de la neurona postsinaptica. Mas aun, dependiendo del grado de estimulacion de los circuitos neuronales, responsables de inducir cambios en la actividad sinaptica o incrementos de la eficacia sinaptica, en intervalos de tiempo definidos, en las de las neuronas operantes, pueden detectarse cambios en la respuesta en la actividad sinaptica. Dichos cambios ocurren ocasionalmente (en una sola ocasion), con posterioridad a los procesos de estimulacion por el contacto entre neuronas presinapticas y postsinapticas. Estos resultados han permitido postular, empleando modelos de circuitos neuronales funcionales, la hipotesis sobre la existencia de sinapsis silentes o silenciosas. Esta hipotesis explica la transformacion de inactivas en activas mediante la sintesis e insercion de diferentes subtipos de receptores glutamaergicos, por ejemplo, el subtipo de receptor AMPA que permite sustentar la vieja teoria sobre la expresion del fenomeno de LTP. Mas aun, estudios recientes han demostrado que la persistencia del fenomeno del LTP, en sistemas neuronales en el SNC de mamiferos, es producto tanto de la continua activacion del receptor glutamaergico, NMDA, como de la sintesis de novo de proteinas intracelulares esenciales que consolidan los eventos de plasticidad sinaptica dependientes de LTP. En el contexto de la plasticidad sinaptica relacionada con los eventos biologicos de memoria y aprendizaje, estudios recientes han demostrado que multiples circuitos neuronales expresan eventos de plasticidad sinaptica a corto plazo (short-term plasticity), lo que resulta de la ubicuidad de estos eventos en el cerebro de los mamiferos y de especies no mamiferas. Si bien estos resultados muestran por vez primera la ubicuidad de este fenomeno, tambien han permitido postular una nueva hipotesis que describe que este evento de plasticidad cerebral (v.g., facilitacion o depresion a corto plazo) parece contribuir de forma relevante a los procesos funcionales de filtracion para el procesamiento de la informacion y a la consolidacion de diferentes formas complejas de memoria y aprendizaje.