金松双黄酮对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶的抑制作用

借助体外代谢孵育体系考察了金松双黄酮(sciadopitysin,SP)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测体内药物-药物相互作用(DDI)的风险.以混合人肝微粒体(HLM)及重组表达的人UGTs作为酶源,选用4-甲基伞形酮(4-MU)、三氟拉嗪(TFP)、N-3-羧丙基-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)分别为UGTs酶的广谱探针底物、UGT1 A4和UGT1A1的特异性探针底物,评估金松双黄酮对12种人UGT酶的抑制作用.通过非线性拟合求得半数最大抑制浓度IC50和抑制动力学常数Ki及抑制类型;并基于体外参数预测了金松双黄酮通过抑制UGT1A1引发的潜在DDI风险.体外抑制实验表明,金松双黄酮对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10有较强的抑制作用,当终浓度为10 μmol·L-1时,UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10的残余活性均小于30％.金松双黄酮对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10的半数最大抑制浓度IC50为0.20～1.34 μmol·L-1,抑制动力学常数Ki为0.07～2.12 μmol·L-1.口服金松双黄酮240 mg·d-1可导致UGT1A1底物的AUC增加19％～147％.金松双黄酮可竞争性的抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT1A1催化的NCHN-O-葡糖醛酸化反应.金松双黄酮对UGT1A1的强抑制作用有可能减缓UGT1A1底物的代谢,进而引发DDI风险.上述研究提示金松双黄酮与临床药物联合应用时,应该特别注意其通过抑制UGT酶而引发的DDI.