基于天然产物Aphadilactone C结构关键片段的二酰基甘油酰基转移酶1抑制剂的设计与合成

二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)作为甘油三酯合成的唯一限速酶,成为治疗肥胖以及其他代谢综合征的重要靶标.利用从具有DGAT1抑制活性的天然产物aphadilactone C分子中重要内酯环与进入临床研究的2-((1R,4R)-4-(4-(4-氨基-5-氧亚基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂(卓)-6(5H)-基)苯基)环己基)乙酸(PF-04620110),2-((1R,4R)-4-(4-(6-氨甲酰基-3,5-二甲基对二氮杂苯-2-基)苯基)环己基)乙酸(AZD-7687)分子中杂环单元的重新组合,设计合成了化合物5～8,以此来验证aphadilactone C中内酯环单元是否与已知DGAT1抑制剂中的环己基乙酸部分相等同.最终的活性测试结果显示,化合物5～8并不具有DGAT1的抑制作用.天然产物aphadilactone C的DGAT抑制机制值得深入研究.