Séquence De Survenue Des Complications Métaboliques Du Syndrome De Cushing Et Intérêt D’une Approche Anti-Récepteur-gr : Contribution D’un Modèle Génétique Murin

L’objectif est de definir la sequence d’apparition des complications cataboliques et anaboliques du syndrome de Cushing ACTH-independant (CS) developpe par un modele murin et d’evaluer l’efficacite d’un antagoniste selectif du recepteur aux glucocorticoides (GR). Grâce aux souris AdKOv2 invalidees pour le gene Prkar1a dans le cortex surrenalien, nous avons evalue les consequences cataboliques du CS sur le muscle (poids relatif des gastrocnemien et soleaire) et l’os (microarchitecture en microtomographie et expression des marqueurs osteoclastiques/blastiques en RTqPCR). L’evaluation des troubles anaboliques a ete suivie par des tests de resistance a l’insuline et l’analyse de marqueurs neoglucogeniques hepatiques (Pepck, G6pc). Enfin, la composition corporelle a ete caracterisee en EchoMRI. Des l’apparition du CS, WT et AdKOv2 sont reparties en trois bras de traitements – vehicule, Mifepristone, CT8 (antagoniste specifique du GR) – administres quotidiennement par injection intraperitoneale pendant 4 semaines. Les mâles AdKOv2 developpent un CS franc des 1 mois, associe a un exces de mortalite, un retard de croissance, et une amyotrophie, puis une osteoporose plus tardive a 1,5 mois (p Le modele AdKOv2 developpe, des le stade du CS subclinique, l’ensemble des comorbidites, a l’exception de l’osteoporose, et constitue ainsi un support d’etude preclinique pour cibler les comorbidites preferentiellement accessibles aux traitements.