Nueva formulación vacunal tetravalente contra el dengue basada en la combinación de cuatro proteínas quiméricas dominio III-cápsida induce una respuesta inmune funcional en ratones y primates no humanos

Antecedentes: El candidato vacunal recombinante cubano contra el dengue esta basado en dos regiones virales relevantes: el dominio III de la proteina de la envoltura y la proteina de la capsida. Se conoce que el primero media la union del virus con el receptor celular y ademas contiene epitopos de anticuerpos neutralizantes. Por su parte, la proteina de la capsida induce inmunidad protectora mediada por celulas en ratones y monos; y se ha demostrado que en presencia de oligonucleotidos forma particulas con capacidad inmunopotenciadora. Previamente se habia obtenido la proteina recombinate dominioIII-capsida (DIIIC) del serotipo 2, la cual administrada en forma agregada fue capaz de inducir una respuesta inmune protectora en ratones y monos, constituyendo este resultado objeto de un premio anterior de la academia. Problema a resolver: Teniendo en cuenta la ausencia de inmunidad cruzada protectora de larga duracion entre los serotipos virales, unido al hecho de que una inmunidad heterotipica predispone a las formas mas severas de la enfermedad, se hace necesario el desarrollo de un candidato vacunal tetravalente que induzca una inmunidad funcional contra los cuatro serotipos virales a la vez. Este representa la unica alternativa posible en el desarrollo de una vacuna contra el dengue, enfermedad de alta incidencia a nivel mundial que carece de solucion vacunal o terapeutica hasta el momento. Resultados: Se describe la obtencion por primera vez de las variantes quimericas DIIIC-1, 3 y 4 por via recombinante con el fin de combinarlas con DIIIC-2 en un candidato vacunal tetravalente contra el dengue. Por primera vez, se evaluo en ratones BALB/c la inmunogenicidad de las proteinas recombinantes DIIIC-1, 3 y 4 agregadas en formulaciones independientes o combinadas con DIIIC-2 en una formulacion tetravalente, demostrandose la induccion de respuesta humoral, celular y protectora contra los cuatro serotipo virales. Adicionalmente se definio que la respuesta celular generada por la formulacion tetravalente DIIIC en terminos de secrecion de IFN- en ratones esta dirigida fundamentalmente hacia el extremo C-terminal de la proteina de la capsida de los cuatro serotipos. Finalmente se demostro la capacidad de la formulacion tetravalente DIIIC de inducir una respuesta inmune humoral y celular funcional en primates no humanos, utilizando diferentes vias de administracion. Los resultados obtenidos en este trabajo estan avalados por tres publicaciones internacionales: Archives of Virology. 2014. 58(4): 219-226 FI (2.4); International Immunology, 2015. Vol. 27, No. 8, pp. 367–379 FI (3.2); Vaccine. 2015.33:1474–1482 FI (3.6) y una patente. Conclusiones: La formulacion tetravalente DIIIC induce una respuesta funcional contra los cuatro serotipos virales en ratones y monos lo que abre las puertas de los estudios clinicos a esta nueva formulacion como candidato vacunal contra el dengue.