Analyse génétique en Whole Exome Sequencing (WES) de 6 familles prédisposées à la sarcoïdose : une grande hétérogénéité génétique mais une focalisation fonctionnelle autour des voies de signalisation de l’autophagie

Introduction La sarcoidose reste une maladie d’etiologie meconnue. Les approches explicatives sont actuellement environnementales et/ou genetiques. Les hypotheses fonctionnelles et biochimiques ont aborde les voies de signalisation : NFkB, STAT1, Galphai, RIP2, IRAK et plus recemment mTOR. L’etude nationale SARCFAM [1] a permis de collecter plus de 150 familles presentant une predisposition a la maladie. Methodes Au sein de cette cohorte, six familles reunissant au moins deux ou trois sujets malades et un ou deux temoins sains ont pu beneficier d’une etude en WES. Le sequencage a ete realise sur Illumina HiSEQ2500 en cooperation avec INTEGRAGEN et les donnees sources ont ete analysees par un pipeline informatique developpe au sein de l’equipe suivant les recommandations du Broad Institute ( https://www.broadinstitute.org/gatk/guide/best-practices ). Tous les cas et temoins ont ete sequences deux fois dans des protocoles independants et seuls les resultats reproductibles ont ete retenus. Une selection de variants geniques a ete confirmee par sequencage SANGER. Resultats Les resultats montrent : (a) que cette maladie presente une tres forte heterogeneite genetique, (b) que des variations genotypiques entre patients d’une meme famille sont susceptibles d’expliquer une expressivite variable de la maladie, (c) qu’il existe une forte concentration de mutations dans la sphere immunologique, (d) que ces mutations interessent les voies de signalisation et de regulation de l’autophagie autour des voies Rac1 et mTOR, (e) qu’il existe une concentration par famille de variants pathogenes in silico dans ces voies fonctionnelles, 3 a 8 pour Rac1, 2 a 6 pour mTOR et l’autophagie, suggerant une complementation des effets pathogenes a l’origine de la predisposition. Conclusion Ces observations conduisent a des hypotheses seduisantes sur un dysfonctionnement du processus d’autophagie rendant les malades plus vulnerables a divers facteurs de l’environnement. Elles permettent d’envisager des etudes fonctionnelles et des analyses genetiques sur une grande cohorte.