Nécrose digitale sous pembrolizumab : un évènement thrombotique rare

Introduction De nombreux effets indesirables lies a l’immunite (EILI) ont ete decrits avec les anticorps therapeutiques specifiques de molecules de costimulation negatives (check-point inhibiteur) dans le cadre de l’immunotherapie antineoplasique. Nous rapportons le cas peu decrit d’une necrose digitale bilaterale imputable au pembrolizumab, inhibiteur de Programmed Cell Death proteine-1 (PD-1). Observation Un homme de 74 ans, aux antecedents d’hypertension et en cours de traitement pour un adenocarcinome œsophagien T3N1, se presentait avec des lesions necrotiques pulpaires des 2 e et 3 e  doigts de la main droite et 4 e  doigt de la main gauche. Les premiers symptomes avaient commence 6 mois auparavant, a 1 mois de l’initiation du pembrolizumab a 2 mg/kg administree selon une periodicite de 3 semaines et consistaient en des paresthesies des extremites des membres superieurs s’aggravant progressivement. L’examen physique identifiait des lesions pulpaires necrotiques, douloureuses, mal limitees sans autre signe cutane en dehors d’un phenomene de Raynaud bilateral. La manœuvre d’Allen etait pathologique de maniere bilaterale mais les pouls peripheriques etaient conserves. Il n’y avait ni fievre, douleur thoracique, souffle cardiaque ou arythmie. L’angioscanner aortique et l’echocardiographie etaient normaux. L’echographie-doppler arterielle retrouvait des thromboses de l’artere ulnaire droite et des arteres digitales des 2 e et 3 e  doigts de la main droite et du 4 e  doigt de la main gauche. Biologiquement, le syndrome inflammatoire etait peu marque avec une CRP a 9,2 mg/L. La fonction renale n’etait pas alteree et l’hemogramme normal. Les explorations microbiologiques n’etaient pas contributives. Les facteurs antinucleaires etaient positifs a 1/640, sans specificite et les ANCA negatifs. L’exploration du complement etait normale sans argument pour une cryoglobulinemie. Le bilan de thrombophilie comprenant le dosage plasmatique d’homocysteine, recherche d’anti-phospholipides et les mutations usuelles de syndrome myeloproliferatif etait negatif. Le patient a ete traite par une anticoagulation curative, une antiagregation plaquettaire et un traitement vasodilatateur adjuvant par ilomedine puis inhibiteur calcique. L’evolution a 1 mois etait favorable mais le patient a ete par la suite perdu de vue. Sur les criteres de la pharmacovigilance, on a retenu l’imputabilite du pembrolizumab. Discussion Les EILI lies a l’immunotherapie sont progressivement mieux decrits. Ils resultent de la levee d’inhibition des lymphocytes T CD8+ par la destruction de la liaison avec la cellule tumorale (liaison PD-1/PD-L1) induisant la proliferation de lymphocytes polyclonaux antitumoraux au prix d’une reponse lymphocytaire systemique de cellules T CD8+ autoreactives. Les EILI secondaires aux anti-PD-1 touchent environ 70 % des patients traites, avec une toxicite majoritairement de grades 1–2 [1] . Ils apparaissent comme un bon marqueur de l’activite antitumorale du traitement. L’atteinte cutanee est frequente mais on decrit aussi des manifestations digestives, endocriniennes, musculo-squelettique, immunohematologiques et une atteinte pulmonaire pouvant engager le pronostic vital [2] . Le traitement de ces effets indesirables est adapte au grade des EILI et consiste avant tout en une corticotherapie systemique. L’eviction de l’immunotherapie peut etre proposee en cas d’EILI grave mais expose au risque de rechute neoplasique. Enfin, certains auteurs rapportent l’efficacite de traitements immunosuppresseurs tels que le mycophenolate mofetil ou l’azathioprine [2] . A notre connaissance, il s’agit du deuxieme cas rapporte de thrombose arterielle imputable au pembrolizumab [3] . Les evenements thrombotiques, bien que non mis en evidence dans les essais de phase I/II, peuvent etre expliques par un effet pro-inflammatoire et pro-atherogene des anti-PD1. Cependant, on ne peut pas exclure une toxicite vasculaire secondaire a des chimiotherapies (i.e. sels de platine) anterieures. Leur traitement est symptomatique et antithrombotique. Conclusion La thrombose arterielle est une manifestation peu decrite sous immunotherapie anti-PD1 et doit amener a discuter son interruption. Cela amene a une plus grande vigilance dans le contexte d’accumulation de facteurs de risque cardiovasculaires qu’il convient de controler lors de l’initiation de l’immunotherapie.