La expresividad variable del síndrome de QT largo de una familia española se explica por la heterocigosis digénica en SCN5A y CACNA1C

Resumen Introduccion y objetivos En 4 miembros de una familia espanola se identifico una mutacion en los canales cardiacos Nav1.5 (p.R1644H) descrita ya y relacionada con el sindrome de QT largo con anterioridad. Sin embargo, solo 1 de los portadores presentaba el intervalo QT prolongado. En los otros 3 individuos se identifico una nueva mutacion con cambio de sentido en los canales cardiacos Cav1.2 (p.S1961N). En este trabajo se analizaron las caracteristicas funcionales de los canales p.S1961N Cav1.2 para averiguar si dicha mutacion regula la expresividad del sindrome de QT largo en esta familia. Metodos La corriente de calcio tipo L (I CaL ) se registro mediante la tecnica de patch-clamp en celulas de ovario de hamster chino transfectadas transitoriamente con los canales cardiacos humanos en su forma nativa o mutada. Resultados La expresion de canales p.S1961N disminuye significativamente la densidad de la I CaL . Al sustituir el ion calcio por bario para suprimir la inactivacion dependiente del calcio de los canales Cav1.2, se demostro que la mutacion acelera significativamente la inactivacion dependiente del voltaje de los canales Cav1.2 y disminuye la constante de tiempo de inactivacion. Como consecuencia, la carga total que atraviesa los canales p.S1961N Cav1.2 disminuye significativamente. Los efectos que las mutaciones p.S1961N Cav1.2 y p.R1644H Nav1.5, por separado o en combinacion, producen sobre las caracteristicas de los potenciales de accion (PA) se simularon mediante un modelo matematico de PA ventriculares humanos. Los resultados demuestran que la mutacion p.S1961N Cav1.2 abrevia la duracion del PA y suprime la prolongacion inducida por la mutacion p.R1644H de los canales Nav1.5. Conclusiones La mutacion p.S1961N en los canales Cav1.2 disminuye la I CaL , un efecto que podria abreviar la duracion de los PA ventriculares humanos. La presencia de esta mutacion que disminuye la funcion de los canales Cav1.2 compensa funcionalmente los efectos producidos por la mutacion de los canales Nav1.5 que aumenta su funcion y prolonga la duracion de los PA.