L’effet anti-fibrotique des cellules souches mésenchymateuses est dépendant d’iNOS dans le modèle murin de sclérodermie systémique induit par l’HOCl

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie incurable dans laquelle des stratégies innovantes sont toujours recherchées pour lutter contre la fibrose tissulaire. Parmi les nouvelles approches anti-fibrotiques, la thérapie cellulaire basée sur l’utilisation de cellules souches (stromales) mésenchymateuses (CSM) semble prometteuse. Nous avons précédemment rapporté les effets anti-fibrotiques des CSM dans un modèle expérimental de ScS induit par l’acide hypochloreux (ScS-HOCl) [1], [2], [3]. Nous avons montré que ces effets étaient sous-tendus par plusieurs mécanismes d’action, dont une action immunosuppressive, mais aussi l’activation du remodelage tissulaire et des défenses anti-oxydantes. L’immunomodulation étant un mécanisme majeur dans l’action thérapeutique des CSM, nous avons décidé d’étudier le rôle spécifique des principales molécules connues comme associées aux propriétés immunosuppressives des CSM. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que des CSM déficientes pour ces molécules seraient moins efficaces pour réduire la fibrose dans la ScS. La ScS-HOCl a été induite par des injections intradermiques quotidiennes d’HOCl durant 6 semaines chez la souris. Les CSM ont été isolées de la moelle osseuse de souris sauvages (WT) ou de souris knock-out pour IL1RA, IL6 ou iNOS (respectivement CSM-IL1RA-/-, -IL6-/-ou -iNOS-/-). Les souris traitées ont reçu une perfusion intraveineuse de 2,5 × 10e5 CSM à J21. L’épaisseur de la peau, ainsi que les paramètres histologiques et biologiques, ont été évalués dans le sérum et la peau à J42. Les CSM-IL1RA-/- et - IL6-/- exerçaient des propriétés anti-fibrotiques similaires à celles du CSM-WT, avec une réduction de l’épaisseur de la peau et des dépôts de collagènes tissulaires. Inversement, les CSM-iNOS-/- n’exerçaient pas de fonction anti-fibrotique comme le montre une progression d’épaisseur de peau similaire à celle des souris ScS-HOCl non traitées. Comparées aux CSM-WT, les CSM-iNOS-/- conservaient certaines propriétés immunosuppressives et de remodelage tissulaire, mais perdaient leurs capacités à réduire le stress oxydant chez les souris ScS-HOCl. Notre étude met en évidence le rôle crucial de iNOS, dont l’activité est requise pour leurs propriétés thérapeutiques anti-fibrotiques des CSM, dans le modèle expérimental de ScS-HOCl. Les fonctions anti-oxydantes liées au NO semblent avoir un rôle déterminant dans la lutte contre la fibrose tissulaire dans ce modèle pré-clinique de ScS diffuse.