骨肉瘤的缺氧微环境与放疗增敏进展

放疗是恶性肿瘤重要的辅助治疗手段,但骨肉瘤对放疗不是十分敏感,存在一定的放疗抵抗.即相对于对放射线敏感的肿瘤(如视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌中的无性细胞瘤、睾丸精原细胞瘤、肾胚胎瘤、恶性淋巴瘤等)来讲,同等或更大的放射剂量也难以达到敏感肿瘤所能有的局部控制率.许多研究表明,低剂量分次放疗(2 Gy/次,共60 Gy)的5年局部控制率为40％～68％,但5年的局部控制率和生存率并没有相关性.近几年,骨肉瘤具有固有的放疗抵抗性的概念已经受到多项研究的质疑,有的骨肉瘤的放疗效果要好于黑色素瘤,而黑色素瘤是公认的放疗抵抗肿瘤.此外,若采取大分割治疗(总量不变,提高每次的放疗剂量),虽然骨肉瘤对普通X射线不算敏感,但其对质子和重离子治疗应答率明显提高.因此选择适当的患者、采取合适的放疗方法可以提高放疗效果.放疗抵抗的直接原因是肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力和耐受能力,这和肿瘤的异质性有关.许多研究表明低氧微环境是放疗抵抗最重要的环境因素.首先,缺氧微环境为肿瘤细胞产生放疗抵抗提供重要的发生条件,缺氧微环境刺激细胞产生低氧诱导因子(Hypoxia inducible factors,HIF),缺氧预处理可增加骨肉瘤细胞的放疗抵抗,缺氧诱导因子(HIF-1、HIF-2)、自噬相关因子(LC3-Ⅱ)在骨肉瘤组织中高表达,若敲除HIF基因后,细胞自噬水平和凋亡显著升高,但抑制自噬后,细胞凋亡并没有减少,说明细胞在缺氧微环境中主要通过HIF实现放化疗抵抗.放疗后DNA损伤的修复能力也是放疗抵抗的机制之一,通过长时间监测DNA损伤的修复蛋白γ-H2AX和53BP1,即可评估DNA损伤的修复情况.针对引起放疗抵抗的原因,改变肿瘤缺氧微环境是放疗增敏的有效手段,主要有增加氧供应和研究靶向缺氧细胞的化学增敏药物.高压氧舱可提供高压氧环境,直接增加肿瘤组织的含氧量,但患者依从性较差,增敏效果不确切.结合尼克酰胺(针对急性缺氧)与慢性缺氧改良剂(如O2和CO2气体的混合物)可明显改善肿瘤组织的急慢性缺氧环境,从而增强放疗的效果.此外,有人提出热疗是克服放疗抵抗、增加放疗敏感性的有效方法,研究证明放疗同时把瘤组织加热到43℃可显著提高放疗效果.未来,骨肉瘤的放疗将在放疗增敏研究的基础上,结合立体定向放疗、质子放疗和重离子放疗等先进技术手段,低剂量、高精准,和手术治疗及化疗有机结合,实现更好的治疗效果.