二甲双胍通过激活AMPK抑制肺动脉高压大鼠的肺血管重塑

目的 探讨二甲双胍激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)能否抑制野百合碱(MCT)诱导大鼠肺动脉高压(PAH)模型的发生及其可能的机制.方法 4周龄雄性SD大鼠30只随机分为对照组、PAH组和二甲双胍组.PAH组第1天腹腔注射1次MCT;二甲双胍组第1天腹腔注射1次MCT及第1-28天每日1次二甲双胍;对照组腹腔注射等量生理盐水.4周后测定血流动力学指标,观察肺小动脉病理学改变,Western blot检测肺组织中总AMPK、磷酸化AMPK、S期蛋白相关激酶2(Skp2)及P27的蛋白水平.结果 与对照组比较,PAH组右心室收缩压(RVSP)及右心室肥大指数[right ventricular/(left ventricular+interventricular septum),RV/(LV+S)]明显升高(P<0.05);HE染色显示肺小动脉管壁明显增厚,中膜平滑肌细胞异常增殖;肺组织中T-AMPK蛋白水平无明显变化,Skp2表达升高(P<0.05),AMPK的磷酸化及P27蛋白水平明显降低(P<0.05).与PAH组比较,二甲双胍组RVSP及RV/(LV+S)明显降低(P<0.05);肺血管管壁增厚程度明显减轻;Skp2表达减低(P<0.05),AMPK的磷酸化及P27蛋白水平显著增高(P<0.05).结论 二甲双胍可通过激活AMPK调控Skp2/P27信号通路,抑制PAH大鼠模型中肺动脉平滑肌细胞的增殖及肺血管重塑的发生.