抗PD-L1抗体的心脏毒性及甲状腺素的救治作用实验研究

背景与目的 免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中表现出了显著的疗效,但也可能会引起免疫相关的不良反应(immune-related adverse events,irAEs).近来国际上报道了数百例免疫检查点抑制剂相关心肌炎,患者死亡率达50％.本研究目的是在动物水平重现临床情况,通过多次静脉注射抗程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抗体,观察药物对正常小鼠所产生的心脏毒性,并探讨L-甲状腺素的保护作用.方法 通过尾静脉向6周龄-8周龄的C57BL/6小鼠分别注射抗PD-1抗体(剂量为12.5μg/g,每5天注射1次,共6次)、抗PD-L1抗体(10μg/g,每周注射1次,共6次)、抗PD-L1抗体(用法用量同上)联合L-甲状腺素(注射抗体前30 min腹腔注射,剂量为0.25μg/g)或同型对照免疫球蛋白IgG(10μg/g,每周1次,共6次).通过超声心动图检测小鼠心脏射血功能;通过无创鼠尾动脉测压仪、小动物生命体征监护仪检测小鼠血压、心电特征与体温;通过酶联免疫标记法检测小鼠血清中游离甲状腺素浓度.结果 小鼠心脏表达不同水平的PD-L1.12只接受同型对照免疫球蛋白、12只接受抗PD-1抗体的小鼠无一发生死亡.12只接受3次-6次抗PD-L1抗体注射的小鼠的心重胫骨比显著升高,心肌细胞出现变性、透明化及血管外炎症细胞浸润等改变.心脏超声及心电图检测结果显示,小鼠的心脏射血功能严重受损、心肌缺血.此外,小鼠注射抗PD-L1抗体后血压下降、体温异常降低,血清甲状腺素(tetraiodothyronine,T4)水平降至对照组的1/3.这些小鼠中有8只死亡,死亡率达66.7％.在注射抗PD-L1抗体前30 min经腹腔注射L-甲状腺素可明显降低小鼠死亡率.结论 抗PD-1抗体不会引起小鼠心脏毒性及小鼠死亡.抗PD-L1抗体可引起心脏毒性导致小鼠死亡,而L-甲状腺素有明显的保护作用.