苯并咪唑并氮杂糖的设计、合成及其糖苷酶抑制活性

鉴于前期研究发现的源于D-核糖的苯并咪唑并氮杂糖1和2具有良好的β-葡萄糖糖苷酶抑制活性,通过关键的Mitsunobu反应,设计合成了系列新型L-核糖源和2-脱氧-D-核糖源的苯并咪唑并氮杂糖衍生物6a～6c和7a～7c;并依据电子等排的药物设计方法,设计了系列新的糖环上2位氨基取代的稠合三环氮杂糖13a、13b和17a～17e;以及4位烷氧基取代的氮杂糖28a和28b.化合物13a和13b通过苄胺对甲磺酰化的羟基(OMs)取代合成,化合物17a～17e通过氨基对三元环氧中间体15的开环制备,化合物28a和28b通过4-羟基对卤代烃的亲核取代合成.测试了化合物6a～6c、7a～7c、13a、13b、15、17a～17e、19、28a和28b对α-葡萄糖糖苷酶(黑曲霉)、β-葡萄糖糖苷酶(杏仁)和α-半乳糖糖苷酶(咖啡豆)的抑制活性,结果显示所测化合物在10 μmol/L时对α-葡萄糖糖苷酶和α-半乳糖糖苷酶没有或微弱的抑制活性,部分化合物表现出较好的β-葡萄糖糖苷酶抑制活性,其中环氧中间体15和2-氨基化合物17a活性最好,IC50值分别为10.5和11.7 μmol/L,但均低于阳性对照品1的活性.结果 表明该类稠合三环氮杂糖是一类良好的选择性β-葡萄糖苷酶抑制剂.