L’inhibition De Lsd1 Dans Le Cartilage Articulaire Révèle Le Rôle Potentiel D’une Déméthylase D’histones Au Cours De L’arthrose

L’arthrose (OA) est une pathologie ostéoarticulaire dégénérative caractérisée par une destruction progressive du cartilage. Les mécanismes déclenchant cette pathologie sont encore mal connus. Les régulations épigénétiques au cours de l’arthrose ont récemment été avancées comme causes possibles de cette pathologie. Nous avons montré que la Lysine Specific Demethylase-1 (LSD-1), une enzyme de remodelage de la chromatine, est régulée positivement dans le cartilage arthrosique et a des effets anti-anaboliques sur les chondrocytes articulaires humains. En effet, nous avons montré que LSD-1 est recrutée au niveau du promoteur du gène codant le COL9A1 et agit comme un régulateur négatif. Ce collagène est particulièrement important pour la matrice cartilagineuse car il stabilise la matrice en associant des molécules non collagéniques. En outre, il a été démontré que le LSD-1 est un médiateur dans l’expression des cytokines inflammatoires (il-1β) impliquées dans l’arthrose. Ces données suggèrent que LSD-1 peut contribuer au développement de l’arthrose par sa fonction épigénétique. Pour étudier son rôle in vivo pendant l’arthrose, nous avons développé de nouvelles souris dans lesquelles Lsd-1 est délété spécifiquement dans le cartilage articulaire. Nous avons généré une souris KO conditionnelle inductible au tamoxifène (cKO) pour contrôler dans le temps la délétion de Lsd-1 dans le cartilage articulaire (Col2CreERT± ; Lsd-1fl/fl souris). La déstabilisation du ménisque médian (DMM) par méniscectomie a été réalisée pour induire une arthrose post-traumatique chez des souris de 8 semaines. L’intégrité du cartilage a été évaluée à l’aide du score OARSI et comparée dans les groupes contrôles (Lsd-1fl/fl) et cKO. Les effets de l’invalidation de Lsd-1 sur le développement de l’arthrose ont été analysés par IHC à 8 et 12 semaines après DMM. L’invalidation de Lsd-1 a été induite après l’injection de tamoxifène à des souris (Col2CreERT± ; Lsd-1fl/fl) âgées de 4 semaines. La délétion spécifique du cartilage de Lsd-1 est vérifiée dans le cartilage articulaire tibial par immunohistochimie. Les résultats préliminaires montrent que Lsd-1 est absent dans le cartilage articulaire du genou après injection de Tamoxifène des souris cKO. L’érosion de la surface du cartilage articulaire a été confirmée après DMM par la coloration à la safranin-O des souris Ctrl (Lsd-1fl/fl) et s’accompagne d’une augmentation du marquage pour Lsd1. En outre, l’analyse microCT montre une formation d’ostéophyte confirmant le développement de l’arthrose. Les résultats préliminaires montrent que l’inhibition de Lsd-1 réduit le développement de l’arthrose. Nous avons observé que la ménisectomie induit un phénotype arthrosique chez la souris (lésion du cartilage et formation osseuse ectopique), et une augmentation de Lsd-1 dans le cartilage articulaire. Les résultats préliminaires montrent que l’inhibition de Lsd-1 réduit le développement de l’arthrose. Les conséquences de l’absence de Lsd-1 sur l’intégrité du cartilage vont être maintenant analysées de façon plus détaillée.