A szkizofrénia multilókusz genetikai vizsgálata az idegfejlődés és az immunrendszer zavarának oki szerepére utal(hat)

Schizophrenia is a severe psychiatric disorder of poorly understood etiology, characterized by high heritability, multifactorial inheritance and high heterogeneity. Multilocus associaton methods may reduce the genetic heterogeneity and improve the probability of replication between analyses. The aims of our study were twofold: 1. To analyse genetic risk factors of schizophrenia by using multilocus genetic tests. 2. To assess the replication probability attributable to the various multilocus tests.Subjects - Discovery set: case-parent trios of unaffected parents and affected probands with a DSM-IV schizophrenia diagnosis (n=16); replication set: schizophrenia cases and unaffected controls (n=5337). Associations of single nucleotide and indel markers were transferred to gene- and geneset-based associations, furthermore to geneset-enrichment tests and functional annotation cluster analyses in a two-staged designs. Associations with p<0.1 from the discovery set were tested in the replication sample. Familywise p-value correction for multiple comparisons were performed during the replication step.After correction for multiplicity, no significant association or enrichment were detected for gene-based nor canonical pathway analyses, but significant association of the 14q31 cytoband and enrichments of the 5q31 and Xq13 cytobands were found (p_corr: 0.002, 0.006 and 0.048, respectively). Functional annotation clustering yielded statistically significant enrichment scores for clusters of splicing/alternative splicing, neurodevelopment and embryonic development. Improvements in replication probability were found with increased test complexity (P_rep: 0, 0.015, 0.21).Our results corroborate the involvement of neurodevelopment, synaptic plasticity and immune mechanisms in the etiology of schizophrenia. Also, our findings indicated improvement of replication probability by using multilocus genetic analyses.A szkizofrénia multifaktoriális, csak részlegesen ismert etiológiájú pszichiátriai zavar, melyet magas heritabilitás (örökletesség) és genetikai heterogenitás jellemez. A multilókusz genetikai vizsgálatok csökkenthetik a heterogenitás hatását, javítva a vizsgálatok közötti replikáció esélyét. Vizsgálatunkat kettős céllal végeztük: 1. Megvizsgáltuk a rendelkezésünkre álló mintákban a szkizofrénia genetikai hátterét multilókusz-asszociációs tesztekkel, valamint 2. meghatároztuk a multilókusztesztek replikációs valószínűségét, eltérő szerkezetű mintákat alkalmazva.Explorációs minta: DSM-IV szerint szkizofréniával diagnosztizált betegekből és egészséges szüleikből álló triók (n=16), replikációs minta: szkizofrén betegek és egészséges alanyok eset-kontroll mintája (n=5337). Kétlépcsős elemzésünkben az egyedi polimorfizmusok asszociációjából a régióalapú gén- és génszett-asszociációt, feldúsulást és funkcionális annotációs klaszterek feldúsulását elemeztük. Az explorációs minta p<0,1 asszociációit teszteltük a replikációs mintán, a replikációt többszörös összehasonlításra korrigáltuk.A génalapú tesztek és a kanonikus útvonaltesztek közül nem találtunk p-érték-korrekció után is szignifikáns asszociációt. A pozicionális génszettek közül 14q31, 5q31 és Xq13 szegmensek esetén korrekció után is szignifikáns asszociációt, illetve feldúsulást észleltünk (p_corr: 0,002, 0,006 és 0,048). A funkcionális annotációs klaszterelemzésben a splicing/alternatív splicing, idegfejlődés és embrionális fejlődés klaszterei bizonyultak korrekció után is szignifikánsnak. A szignifikáns replikációk valószínűsége a teszt összetettségével javult (P_rep: 0, 0,015, 0,21).Multilókusz genetikai elemzésünk megerősítette az idegfejlődés, szinaptikus plaszticitás és immunrendszer érintettségét a szkizofréniában. A multilókuszmódszerekkel növelhető a replikáció valószínűsége, még jelentősen eltérő minták esetében is.