Implication des mutations de MET dans la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR des cancers bronchiques non à petites cellules

Introduction Les mutations de l’EGFR sont frequentes dans les cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) et conferent une sensibilite aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Toutefois les progressions sous inhibiteurs sont inevitables et attribuees a divers mecanismes de resistance [1] . L’objectif de ce projet est d’etudier l’implication de deux mutations du recepteur MET, situee dans le domaine kinase de MET (H1094Y), ou responsable de l’epissage de l’exon 14 (METD14) dans la resistance du CBNPC mute EGFR aux ITK de l’EGFR. Methodes Les mutations ont ete inserees dans les cellules PC9 d’adenocarcinome pulmonaire mutees EGFR, par CRISPR/Barcoding [2] . Les cellules ont ete traitees par gefitinib (ITK-EGFR) et stimulees ou non par le ligand HGF. L’expression des mutations a ete suivie dans le temps par qPCR. Parallelement, des lignees portant une co-alteration EGFRdel19 et MET ont ete creees par dilution limite ( Figure 1 , Figure 2 ). Resultats Le suivi de l’expression des mutations au cours du temps suggere que les mutations H1094Y et METD14, lorsqu’elles sont stimulees par l’HGF, favorisent la resistance au gefitinib. De plus, l’obtention des lignees PC9 exprimant un MET avec saut de l’exon 14 ou une mutation MET-H1094Y permet d’evaluer l’efficacite de co-traitements et d’etudier les consequences fonctionnelles des mutations de MET dans le contexte de la resistance aux ITK-EGFR. Conclusions Les mutations METD14 et MET-H1094Y pourraient etre un mecanisme de resistance aux ITK-EGFR chez des patients traites pour un adenocarcinome pulmonaire mute EGFR, uniquement lorsqu’elles sont stimulees par l’HGF.