De la mesure en toute chose : dérégulation de p53, cancer et syndromes télomériques

Inactivation de p53 dans les cancers p53 est l’un des facteurs de transcription les plus etudies du fait de son importance clinique. En effet, le gene TP53 est mute dans plus de la moitie des cancers sporadiques, et la plupart des autres cancers surexpriment Mdm2 ou Mdm4, les principaux regulateurs negatifs de p53. De plus, les mutations germinales de TP53 causent le syndrome Li-Fraumeni de predisposition au cancer [1]. En reponse a divers stress cellulaires, notamment les cassures d’ADN et les signaux oncogeniques, la proteine p53 est stabilisee et activee. Elle induit alors la transcription de multiples genes impliques dans l’arret du cycle cellulaire, la senescence, l’apoptose et diverses regulations metaboliques, qui contribuent a sa fonction de suppresseur de tumeur. Ainsi, p53 empeche la proliferation de cellules dont le genome est altere, ce qui lui a valu le surnom de « gardien du genome » [2]. La plupart des mutations du gene TP53 identifiees dans les cancers sont des mutations faux-sens ; elles affectent une region centrale de la proteine qui correspond au domaine de liaison a l’ADN qui reconnait les promoteurs des genes cibles de p53. Ces mutations sont essentiellement inactivatrices : elles reduisent ou abolissent la capacite de la proteine mutante a lier l’ADN, et donc a reguler ses cibles transcriptionnelles.