国产托伐普坦片短期治疗低钠血症的II期临床试验完成简报

自2011-08至2014-08，阜外心血管病医院牵头开展完成了对在常规治疗基础上联合托伐普坦片治疗非低容量性、非急性低钠血症的有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。全国共有40家医疗研究单位参与，共入组心衰、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）患者242例，其中慢性心衰（CHF）79例。所有患者保持原来的基本常规治疗（试验期间无口服或静脉含钠处方），试验期间给予7天药物治疗（起始剂量15 mg/d，根据情况逐渐增至60 mg/d）及2次药后随访，主要评价低钠血症患者血钠浓度、尿量及需要限液情况、及水肿相关症状和体征的改变，并进行安全性评价。试验数据的初步分析结果显示，托伐普坦组及安慰剂组组间前4天日均血钠浓度较基线分别升高为（5.52±3.63）mmol/L和（0.51±2.38）mmol/L（P<0.0001）；前7天的日均血钠浓度较基线升高分别为（6.40±3.79） mmol/L和（1.22±2.27）mmol/L（P<0.0001）。组间在第4天及第7天血钠升高至正常的患者比例分别为76.92% vs 28.08%（P<0.0001），80.56% vs 31.87%（P<0.0001）；达到正常值时间分别为（2.15±1.31）天 vs（3.27±2.16）天（P=0.0011）；托伐普坦组24小时尿量在用药7天内均有明显增加，且日增加量均高于安慰剂组（P<0.0001）。试验表明，托伐普坦15~60 mg 的剂量是安全可以耐受的，试验过程中常见的不良事件，有口干、口渴、尿频、血钠升高、头晕等。共有9例次严重不良事件，其中托伐普坦组为3例；安慰剂组为6例，组间无明显差异。试验期间（2013年）由于国外一项大规模临床试验表明，常染色体显性遗传型多囊肾病（ADPKD）患者大剂量（60 mg，bid），且30天的长期应用托伐普坦易引发药物相关的肝损害，因此美国FDA在2013年发表了对托伐普坦用药的安全警告，指出托伐普坦在临床上用药不能超过30天，且由于其潜在的致肝损伤的风险，不能大剂量长时间用于肝病患者。